Глутатион в биологии и терапии рака

Содержание глутатиона (GSH) в опухолевых клетках имеет особое значение для регуляции мутагенных механизмов, синтеза ДНК, роста опухоли, а также устойчивости к множественной лекарственной терапии и лучевому воздействию. В злокачественных опухолях по сравнению с нормальными тканями такая устойчивость в большинстве случаев связана с более высоким содержанием GSH в опухолевых клетках. Поэтому при разработке подходов к лечению рака, основанных на модуляции GSH, необходимо учитывать возможные связанные с ростом опухоли изменения его содержания и синтеза в этих клетках. Несмотря на потенциальную пользу избирательного истощения GSH для терапии рака, до настоящего времени такой подход не был реализован. Именно метастатическое распространение, а не первичная опухолевая масса, является ведущей причиной смерти от рака. Для улучшения прогноза необходимы новые системные методы лечения, способные эффективно подавлять рост диссеминированных опухолевых клеток. Взаимодействие метастатических клеток с сосудистым эндотелием активирует локальное высвобождение провоспалительных цитокинов, которые служат сигналами, способствующими адгезии, экстравазации и пролиферации опухолевых клеток. Согласно последним данным, высокая доля метастатических клеток с высоким содержанием GSH переживает сочетанное нитрозативное и окислительное воздействие, создаваемое сосудистым эндотелием и, возможно, макрофагами и гранулоцитами. Сверхэкспрессия γ-глутамилтранспептидазы и межорганный транспорт GSH, в котором центральную роль играет печень, совместно способствуют метастатическому росту, повышая доступность цистеина для синтеза GSH в опухолевых клетках. В настоящем обзоре анализируются взаимосвязи между GSH, адаптивными реакциями на стресс, молекулярными механизмами выживания и гибели инвазивных опухолевых клеток, а также сенсибилизацией метастатических клеток к терапии. Экспериментальные данные показывают, что ускорение выведения GSH способствует его избирательному истощению в метастатических клетках.