Члены суперсемейства TGF-β и развитие яичникового фолликула

В последние годы достигнут заметный прогресс в раскрытии сложных механизмов внутриовариальной регуляции, которые совместно с системными сигналами координируют рекрутирование, отбор и рост фолликулов от примордиальной стадии до овуляции и формирования жёлтого тела. Большое число факторов роста, многие из которых относятся к суперсемейству трансформирующего фактора роста β (TGF-β), экспрессируется соматическими клетками яичника и ооцитами в зависимости от стадии развития и выполняет роль внутриовариальных регуляторов фолликулогенеза. Два таких фактора — костные морфогенетические белки BMP-4 и BMP-7 — экспрессируются стромальными клетками яичника и/или тека-клетками и в последнее время были связаны с положительной регуляцией перехода от примордиального к первичному фолликулу. Напротив, данные указывают на отрицательную роль антимюллерова гормона (АМГ, также известного как мюллеров ингибирующий фактор) происхождения из пре-гранулёзных/гранулёзных клеток в этом ключевом событии и последующем переходе к антральной стадии. Ещё два члена суперсемейства TGF-β — фактор роста и дифференцировки 9 (GDF-9) и BMP-15 (также известный как GDF-9B) — экспрессируются специфически в ооците уже на очень ранней стадии и играют ключевую роль в стимулировании роста фолликула за пределы первичной стадии; мыши с нокаутной мутацией гена gdf-9 или овцы с инактивирующими мутациями генов gdf-9 или bmp-15 бесплодны, а развитие фолликулов у них останавливается на первичной стадии. Исследования более поздних стадий развития фолликула показывают положительную роль активина, происходящего из гранулёзных клеток, BMP-2, -5 и -6, BMP-2, -4 и -7, происходящих из тека-клеток, и BMP-6, происходящего из ооцита, в стимуляции пролиферации гранулёзных клеток, выживания фолликула и предотвращения преждевременной лютеинизации и/или атрезии. Одновременно активин, TGF-β и несколько BMP могут оказывать паракринное действие на тека-клетки, ослабляя андрогенопродукцию, зависящую от ЛГ, в малых и средних антральных фолликулах. Отбор доминантного фолликула у моноовуляторных видов может зависеть от различий в чувствительности к ФСГ среди растущего пула малых антральных фолликулов. Изменения уровней интрафолликулярных активинов, GDF-9, АМГ и нескольких BMP могут участвовать в этом процессе отбора, модулируя сигнальные пути, зависящие от ФСГ и ИФР, в гранулёзных клетках. Активин также может положительно влиять на созревание ооцита и приобретение им развивающей компетентности. Помимо эндокринной роли в подавлении секреции ФСГ, усиленная продукция ингибина отобранным доминантным фолликулом(ами) может повышать ЛГ-индуцированную секрецию андрогенов, необходимую для поддержания высокого уровня секреции эстрадиола в предовуляторную фазу. Достижения в понимании механизмов внутриовариальной регуляции должны облегчить разработку новых подходов к мониторингу и модуляции функции яичников, а также к повышению фертильности у сельскохозяйственных животных, исчезающих видов и человека.