Токсические побочные эффекты препаратов, применяемых для лечения болезни Шагаса (американского трипаносомоза)

Болезнь Шагаса (американский трипаносомоз) — эндемичное паразитарное заболевание, распространённое в некоторых районах Латинской Америки. Около 16–18 млн человек инфицированы возбудителем заболевания Trypanosoma cruzi, а более 100 млн проживают в зоне риска заражения. Существуют различные пути передачи инфекции: 1) через заражённых T. cruzi кровососущих насекомых-переносчиков — 80–90% случаев передачи; 2) при переливании крови или внутриутробно — 0,5–8%; 3) другие, менее распространённые пути, например через заражённые продукты питания или напитки, а также при трансплантации органов от инфицированных доноров. Острая фаза заболевания может длиться от нескольких недель до нескольких месяцев и обычно протекает бессимптомно либо сопровождается лихорадкой и другими лёгкими неспецифическими проявлениями. Однако в острой фазе могут развиться жизнеугрожающий миокардит или менингоэнцефалит. Летальность в этой фазе составляет около 10%. Примерно у 10–50% выживших развивается хроническая болезнь Шагаса, характеризующаяся потенциально смертельной кардиопатией, а также мегаколоном или мегаэзофагусом. Для этиотропного лечения болезни Шагаса доступны два препарата: нифуртимокс (Nfx) и бензнидазол (Bz). Нифуртимокс относится к нитрофуранам, а бензнидазол — к нитроимидазолам. Применение этих препаратов в острой фазе заболевания широко признано. Однако их использование для лечения хронической фазы остаётся спорным. Нежелательные явления обоих препаратов существенно ограничивают их применение и нередко вынуждают врача прекращать лечение. Наиболее частые нежелательные явления при применении нифуртимокса: анорексия, снижение массы тела, психические нарушения, повышенная возбудимость, сонливость, диспепсические проявления, включая тошноту и рвоту, а иногда кишечная колика и диарея. Для бензнидазола наиболее характерны кожные проявления, например реакции гиперчувствительности, дерматит с кожными высыпаниями, генерализованный отёк, лихорадка, лимфаденопатия, боли в суставах и мышцах; к более тяжёлым проявлениям относятся угнетение костного мозга, тромбоцитопеническая пурпура и агранулоцитоз. В экспериментальных исследованиях токсичности нифуртимокса выявлены нейротоксичность, поражение яичек, токсическое поражение яичников и неблагоприятное воздействие на ткани надпочечников, толстой кишки, пищевода и молочной железы. При применении бензнидазола неблагоприятные эффекты наблюдались в надпочечниках, толстой кишке и пищеводе. Бензнидазол также ингибирует метаболизм нескольких ксенобиотиков, биотрансформируемых системой цитохрома P450, а его активные метаболиты in vivo взаимодействуют с компонентами плода. В ряде исследований оба препарата продемонстрировали выраженные мутагенные эффекты, а также онкогенные или канцерогенные свойства. Токсические побочные эффекты обоих нитрогетероциклических производных требуют ферментативного восстановления их нитрогруппы. Эти процессы главным образом опосредованы редуктазой цитохрома P450 и цитохромом P450. В них также могут участвовать другие ферменты, например ксантиноксидаза и альдегидоксидаза.