Молекулярные механизмы резистентности и токсичности, связанных с применением препаратов платины

Препараты платины, включая цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин, применяются в клинической практике почти 30 лет для лечения многих видов рака, в том числе опухолей головы и шеи, яичка, яичников, шейки матки, лёгких и ободочной кишки, а также рецидивирующей лимфомы. Считается, что цитотоксическим повреждением, вызываемым препаратами платины, служат внутрицепочечные сшивки ДНК, содержащие платину, хотя лечение активирует множество сигнальных путей. Для терапии этими препаратами характерна как приобретённая, так и исходная резистентность. Она может быть обусловлена рядом клеточных адаптаций, включая снижение поступления препарата в клетку, его нейтрализацию глутатионом и другими антиоксидантами, а также усиление репарации ДНК или толерантности к повреждениям ДНК. В настоящем обзоре рассматриваются сигнальные пути, активируемые препаратами платины, механизмы резистентности, потенциальные гены-кандидаты, участвующие в её развитии, и связанная с лечением клиническая токсичность. Хотя цель обзора — представить общую характеристику цисплатина, карбоплатина и оксалиплатина, основное внимание уделено доклиническим данным, имеющим клиническое значение и полученным за последние пять лет.