Механизмы развития заболеваний: глюкокортикоиды, их метаболизм в плаценте и внутриутробное «программирование» патофизиологических нарушений во взрослом возрасте

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что неблагоприятные условия внутриутробного развития могут вызывать стойкое «программирование» физиологических процессов и повышать риск сердечно-сосудистых, метаболических, нейроэндокринных и психических расстройств во взрослом возрасте. Пренатальный стресс или воздействие избытка глюкокортикоидов могут быть связующим звеном между созреванием плода и патофизиологическими нарушениями во взрослом возрасте. В различных моделях на животных пренатальный стресс, воздействие глюкокортикоидов и подавление активности 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 (11β-HSD2) или выключение кодирующего её гена — фермента, образующего фетоплацентарный барьер для материнских глюкокортикоидов, — приводят к снижению массы тела при рождении и повышению во взрослом возрасте артериального давления, концентрации глюкозы, активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси и выраженности тревожноподобного поведения. У людей мутации в гене, кодирующем 11β-HSD2, связаны с низкой массой тела при рождении. У людей, родившихся с низкой массой тела, концентрация кортизола в плазме повышена на протяжении всей жизни, что свидетельствует о программировании ГГН-оси. Тяжёлый стресс у матери во время беременности влияет на ГГН-ось потомства и связан с нейропсихиатрическими расстройствами; кроме того, терапия матери глюкокортикоидами изменяет функции мозга у потомства. Молекулярные механизмы пренатального программирования могут быть связаны со стойкими изменениями экспрессии отдельных факторов транскрипции, включая рецептор глюкокортикоидов; тканеспецифические эффекты обусловлены модификациями одного или нескольких альтернативных первых экзонов или промоторов гена рецептора глюкокортикоидов. Примечательно, что некоторые из этих эффектов, по-видимому, передаются следующим поколениям, которые не подвергались воздействию экзогенных глюкокортикоидов ни на одном этапе жизни, начиная с момента оплодотворения; это указывает на сохранение эпигенетических изменений.