Уроки формирования библиотек соединений для разработки препаратов против забытых болезней

Для создания платформы по разработке препаратов против забытых болезней из 2,3 млн коммерчески доступных соединений отобрали 222 552 для виртуальной библиотеки, 57 438 — для разнообразной библиотеки общего скрининга и 1 697 — для специализированного набора соединений, направленных на киназы. Формирование этих библиотек требовало надёжной стратегии отбора соединений. Были определены правила исключения нежелательных структурных групп и критерии отбора, позволяющие обогатить библиотеку соединениями, подобными лидам, и упростить изучение зависимости «структура—активность». Кроме того, провели обзор научной литературы и патентов, чтобы выделить ключевые элементы распознавания в структуре ингибиторов киназ («базовые фрагменты») и сформировать специализированную библиотеку для поиска активных соединений, действующих на киназы. Вычислительная и экспериментальная оценка библиотеки общего скрининга показала, что отобранные соединения: 1) охватывают широкий спектр химического пространства лидоподобных соединений; 2) обладают высокой структурной целостностью и чистотой; 3) имеют подходящую для биохимического скрининга растворимость. Рассмотрено значение результатов этого исследования для отбора соединений, особенно в академической среде с ограниченными ресурсами.