Клеточные и молекулярные механизмы фиброза

Фиброз характеризуется избыточным разрастанием, уплотнением и/или рубцеванием различных тканей и обусловлен чрезмерным отложением компонентов внеклеточного матрикса, в том числе коллагена. Он развивается вследствие хронических воспалительных реакций, вызванных различными факторами: персистирующими инфекциями, аутоиммунными реакциями, аллергическими ответами, воздействием химических веществ и радиации, а также повреждением тканей. Современные методы лечения фиброзных заболеваний — таких как идиопатический лёгочный фиброз, цирроз печени, системная склеродермия, прогрессирующая болезнь почек и сердечно-сосудистый фиброз — обычно направлены на подавление воспалительной реакции. Однако накапливаются данные о том, что механизмы фиброгенеза отличаются от механизмов регуляции воспаления. Более того, некоторые исследования показывают, что для регресса уже сформировавшегося прогрессирующего фиброза может быть необходимо продолжающееся воспаление. Ключевой клеточный посредник фиброза — миофибробласт, который после активации становится основным источником коллагена. Миофибробласты образуются из различных клеток: резидентных мезенхимальных клеток, эпителиальных и эндотелиальных клеток в результате эпителиально-мезенхимного и эндотелиально-мезенхимного перехода (EMT/EndMT), а также циркулирующих фибробластоподобных клеток — фиброцитов, происходящих из стволовых клеток костного мозга. Миофибробласты активируются различными механизмами, в том числе паракринными сигналами лимфоцитов и макрофагов, аутокринными факторами, секретируемыми самими миофибробластами, и молекулярными структурами, ассоциированными с патогенами (PAMPs). Последние взаимодействуют с рецепторами распознавания образов, в частности с Toll-подобными рецепторами (TLR) на фибробластах. Важными регуляторами фиброза, которые изучаются как потенциальные мишени противофиброзных препаратов, признаны цитокины (IL-13, IL-21, TGF-β1), хемокины (MCP-1, MIP-1β), ангиогенный фактор VEGF, фактор роста PDGF, рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (PPAR), острофазовые белки (SAP), каспазы и компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ANG II). В этом обзоре рассматриваются современные представления о клеточных и молекулярных механизмах фиброгенеза.