Воспалительно-нейродегенеративная (I&ND) гипотеза депрессии: направления дальнейших исследований и разработки новых лекарственных препаратов для лечения депрессии

Несмотря на многочисленные исследования, существующие теории серотонинергической дисфункции и гиперсекреции кортизола не дают достаточного объяснения природы депрессии. Рациональные методы лечения, направленные на причинные факторы депрессии, пока отсутствуют. При применении доступных антидепрессантов, воздействующих главным образом на серотонин, ремиссии достигают менее двух третей пациентов с депрессией. В настоящее время имеются данные о том, что воспалительные и нейродегенеративные (I&ND) процессы играют важную роль в развитии депрессии, а усиление нейродегенерации при депрессии может быть обусловлено, по крайней мере частично, воспалительными процессами. У пациентов с депрессией выявлены многочисленные воспалительные цитокины, повреждение свободными радикалами кислорода, катаболиты триптофана и биомаркеры нейродегенерации; эти результаты подтверждаются данными, полученными на животных моделях депрессии. Ряд факторов уязвимости может повышать предрасположенность к депрессии за счёт усиления воспалительных реакций, например снижение активности пептидаз (дипептидилпептидазы IV, DPP IV), более низкое содержание полиненасыщенных жирных кислот омега-3 и повышение проницаемости кишечника («дырявый кишечник»). Согласно цитокиновой гипотезе, внешние стрессоры, например психосоциальные, и внутренние стрессоры, например органические воспалительные заболевания или состояния, такие как послеродовой период, могут запускать депрессию посредством воспалительных процессов. Большинство, если не все, антидепрессанты обладают специфическими противовоспалительными эффектами, а восстановление сниженного нейрогенеза, которое может быть вызвано воспалительными процессами, возможно, связано с терапевтической эффективностью антидепрессивной терапии. Для изучения сложной этиологии депрессии необходим существенный сдвиг исследовательской парадигмы, включая высокопроизводительный и высококачественный скрининг с применением методов функциональной генетики и генотипирующих микрочипов, а также уже существующих и новых животных и ex vivo–in vitro моделей депрессии: новых трансгенных мышиных моделей и моделей на основе эндофенотипов, специфических клеточных линий, электропорации in vivo и ex vivo и органотипических культур срезов мозга. Такой скрининг позволит: 1) выявить новые I&ND-биомаркеры на уровне экспрессии генов и фенотипа и определить лежащие в основе депрессии молекулярные I&ND-пути; 2) идентифицировать новые терапевтические мишени в I&ND-путях, разработать для них новые препараты, направленные на воспалительные и нейродегенеративные процессы, выбрать существующие препараты или вещества с аналогичным действием, способные повысить эффективность антидепрессантов, и прогнозировать терапевтический ответ по генетическим I&ND-профилям.