Роль нейротрофических факторов в регенерации нервов

В этом обзоре рассматриваются два источника нейротрофических факторов в периферической нервной системе (ПНС) — нейроны и ненейрональные клетки в денервированных дистальных культях нервов — и их роль в регенерации аксонов. Морфологическая оценка успешности регенерации после введения экзогенных факторов роста при повреждении и восстановлении нерва указывает на участие эндогенных нейротрофических факторов, продуцируемых шванновскими клетками в дистальной культе. Однако увеличение числа аксонов может быть связано как с регенерацией аксонов большим числом нейронов, так и с увеличением числа отростков, образованных теми же нейронами. С помощью флуоресцентных красителей подсчитывали нейроны, аксоны которых прошли через место шва и достигли дистальной культи. Было установлено, что нейротрофический фактор мозга (BDNF) и нейротрофический фактор глиального происхождения (GDNF) не увеличивают число нейронов, аксоны которых регенерируют после немедленного восстановления нерва. Однако эти факторы устраняют неблагоприятный эффект отсроченного восстановления. Это указывает на то, что аксоны, прорастающие в дистальную культю, обычно получают достаточно эндогенных нейротрофических факторов для поддержания регенерации, тогда как нейронам, не имеющим доступа к этим факторам, необходимы экзогенные факторы для поддержания роста аксонов. После аксонотомии нейроны усиливают экспрессию нейротрофических факторов. Обычно это происходит медленно: усиление экспрессии начинается через 7 дней и совпадает с длительным периодом регенерации, в течение которого у грызунов аксоны прорастают из проксимальной культи через место шва на протяжении месяца. Такое постепенное прорастание аксонов через место шва ускоряется после часовой низкочастотной электрической стимуляции, которая одновременно ускоряет экспрессию BDNF и его рецептора TrkB в нейронах. Через 2 дня уровень BDNF повышается более чем втрое по сравнению с уровнем у нейронов без стимуляции; это сопровождается повышением уровня цАМФ и последующим ускорением экспрессии генов, связанных с ростом, — тубулина, актина и GAP-43, а также снижением экспрессии белка нейрофиламентов. Повышение уровня цАМФ при ингибировании фосфодиэстеразы 4 ролипрамом воспроизводит эффект низкочастотной электрической стимуляции. Таким образом, усиление экспрессии нейротрофических факторов в подвергнутых аксонотомии нейронах под действием электрической стимуляции ускоряет прорастание аксонов в дистальные культи, где эндогенные факторы роста, вырабатываемые шванновскими клетками, поддерживают их регенерацию по направлению к денервированным органам-мишеням. Полученные данные убедительно подтверждают, что эндогенные нейротрофические факторы аксонотомированных нейронов и денервированных шванновских клеток играют ключевую роль в поддержании регенерации аксонов в ПНС.