Острая перемежающаяся порфирия

Клинические характеристики: Приступ острой порфирии характеризуется отношением концентрации порфобилиногена (ПБГ) к креатинину в моче, превышающим верхнюю границу нормы (ВГН) не менее чем в 10 раз, и наличием не менее двух проявлений порфирии со стороны внутренних органов, периферической, вегетативной и/или центральной нервной системы, сохраняющихся более 24 часов при отсутствии других вероятных причин. Приступы обычно впервые возникают во втором или третьем десятилетии жизни и чаще развиваются у женщин, чем у мужчин. Хотя у большинства пациентов приступы связаны с воздействием определённых эндогенных или экзогенных факторов, нередко выявить провоцирующий фактор не удаётся. Течение приступов острой порфирии значительно различается как у одного и того же пациента, так и у разных пациентов. Выздоровление после приступа может наступить в течение нескольких дней; однако восстановление после тяжёлого приступа, который своевременно не распознали и не начали лечить, может занять недели или месяцы.

Выделяют пять категорий острой перемежающейся порфирии (ОПП), обусловленной гетерозиготным патогенным вариантом гена HMBS; их определяют по отношению ПБГ к креатинину в моче и наличию приступов. Активная (симптомная) ОПП: не менее одного острого приступа за последние два года. Симптомное состояние с высоким выведением ПБГ: отношение ПБГ к креатинину в моче не менее чем в 4 раза выше ВГН; приступов за последние два года не было, но сохраняются длительные хронические проявления острой порфирии. Бессимптомное состояние с высоким выведением ПБГ: отношение ПБГ к креатинину в моче не менее чем в 4 раза выше ВГН; приступов за последние два года не было, проявлений, связанных с порфирией, нет. Бессимптомная ОПП: отношение ПБГ к креатинину в моче менее чем в 4 раза выше ВГН; приступов за последние два года не было, но ранее произошёл как минимум один приступ. Латентная (неактивная) ОПП: отношение ПБГ к креатинину в моче менее чем в 4 раза выше ВГН; приступов острой порфирии и связанных с порфирией проявлений ранее не было.

Диагностика и тестирование: При подозрении на приступ ОПП по клиническим данным диагностику начинают с биохимических исследований. При повышенной концентрации ПБГ в моче проводят молекулярно-генетическое исследование, чтобы подтвердить диагноз и/или обследовать родственников пациента. Если патогенный вариант гена HMBS выявлен при исследовании панели генов или геномном исследовании, диагноз приступа ОПП подтверждают при повышенной концентрации ПБГ в моче.

Лечение: Сопутствующие инфекции и другие заболевания необходимо лечить без промедления. При лёгком остром нейровисцеральном приступе рекомендуется увеличить потребление углеводов, предпочтительно внутрь. При необходимости можно вводить жидкости внутривенно, но не дольше 48 часов. Раствор должен содержать не менее 5% декстрозы; в большинстве стран рекомендуют вводить 10% раствор глюкозы с добавлением натрия (40 ммоль) и калия (20 ммоль) со скоростью 1000 мл за 12 часов. Следует избегать гипотонических растворов декстрозы в воде из-за риска гипонатриемии. Для получения подробных рекомендаций по лечению ОПП пациента следует направить к специалисту по порфирии.

При отдельных острых нейровисцеральных приступах (то есть если за какой-либо 12-месячный период в течение последних двух лет у пациента было от одного до трёх приступов острой порфирии) наиболее эффективно внутривенное введение гемина человека; при раннем применении оно может спасти жизнь, пока повреждение нейронов обратимо. Если выполнены критерии рецидивирующих приступов, следует рассмотреть применение препарата Givlaari (гивосиран), позволяющего избежать таких долгосрочных осложнений лечения гемином, как перегрузка железом, флебит и утрата венозного доступа. По данным нескольких медицинских центров, трансплантация печени приводит к излечению. Показания к ней — повторные угрожающие жизни приступы острой порфирии и низкое качество жизни, если гивосиран недоступен или недостаточно эффективен. Если гивосиран недоступен, для снижения частоты и/или тяжести приступов можно применять другие методы: подавление овуляции и профилактическое введение гемина.

Для снижения частоты и/или тяжести приступов необходимо поддерживать полноценное питание и своевременно лечить системные заболевания и инфекции. Поддерживающая терапия включает обезболивание, лечение артериальной гипертензии, профилактику тошноты и рвоты, незамедлительное лечение судорог, поддержание водного и электролитного баланса. Пациентам с ОПП, у которых повторяются приступы острой порфирии и развилась терминальная стадия болезни почек, можно рассмотреть сочетанную трансплантацию печени и почки.

Всем пациентам старше 50 лет с гетерозиготным патогенным вариантом рекомендуется ежегодно или дважды в год проводить визуализацию печени для раннего выявления первичного рака печени, что повышает выживаемость. Пациентам с ОПП рекомендуется избегать чрезмерного употребления алкоголя: он повышает активность ALAS1 — первого фермента печёночного биосинтеза гема — и поэтому может провоцировать приступы. Для многих лекарственных средств и безрецептурных препаратов при острых порфириях данных о безопасности недостаточно; вместе с тем опубликованы основанные на доказательствах рекомендации по оценке способности препаратов провоцировать порфирию.

Целесообразно уточнить генетический статус внешне здоровых родственников пациента с известным патогенным вариантом независимо от наличия у самого пациента проявлений острой порфирии и/или значительно повышенного отношения ПБГ к креатинину в моче. Это позволяет своевременно выявить родственников с гетерозиготным семейным патогенным вариантом, у которых повышен риск приступов ОПП и первичного рака печени, и дать им рекомендации по профилактике и наблюдению. По тем же причинам целесообразно попытаться уточнить генетический статус внешне здоровых родственников пациента с биохимически подтверждённой ОПП, если патогенный вариант неизвестен, определив активность HMBS в эритроцитах. Однако этот метод менее чувствителен и специфичен, чем молекулярно-генетическое исследование.

Женщинам с ОПП рекомендуется консультация до зачатия, чтобы обсудить клинические проявления порфирии, самопомощь, профилактику обострений (полноценное регулярное питание, отдых и приём углеводов для лечения проявлений лёгкой и умеренной степени), а также факторы и обстоятельства, которых следует избегать. Кроме того, у них повышен риск гипертензивных расстройств, вызванных беременностью, гестационного сахарного диабета и задержки внутриутробного роста плода. В целом относительные риски выше у женщин с ОПП и высокой концентрацией ПБГ в моче на протяжении жизни.

Генетическое консультирование: ОПП наследуется по аутосомно-доминантному типу. Большинство пациентов с ОПП наследуют патогенный вариант от одного из родителей, у которого проявления порфирии могли быть как выраженными, так и отсутствовать. В редких случаях заболевание обусловлено вариантом de novo. Вероятность передачи патогенного варианта каждому ребёнку носителя составляет 50%. Из-за низкой клинической пенетрантности невозможно предсказать, появятся ли симптомы у ребёнка, унаследовавшего патогенный вариант, а если появятся — в каком возрасте, насколько тяжёлыми они будут и какими окажутся проявления. Тем не менее всем носителям патогенного варианта необходимо разъяснить меры профилактики и порядок наблюдения. После выявления семейного патогенного варианта возможны пренатальное и преимплантационное генетическое тестирование на ОПП.