Дефицит тетрагидробиоптерина, связанный с PTS (PTPSD)

Клиническая характеристика: Дефицит тетрагидробиоптерина, связанный с PTS (PTPSD), приводит к недостатку тетрагидроптерина — важного кофактора фенилаланингидроксилазы (PAH), тирозингидроксилазы и триптофангидроксилазы. Поэтому дефицит может вызывать нарушения синтеза нейромедиаторов и нервно-психические расстройства. Клинические проявления PTPSD разнообразны и зависят от возраста начала заболевания, его тяжести, а также от того, были ли своевременно начаты и продолжались ли профилактические лечебные мероприятия. При тяжёлой форме симптомы могут появиться уже в неонатальном периоде и включать гипотонию, двигательные расстройства, нарушения движений глаз, вегетативную дисрегуляцию и задержку развития. Без лечения задержка развития усугубляется. Неврологические симптомы — дизартрия, дистония, тремор, патологическая походка, паркинсонизм, окулогирные кризы и моторные тики — могут уменьшаться при лечении сапроптерина дигидрохлоридом и предшественниками нейромедиаторов. К другим проявлениям заболевания относятся психиатрические коморбидные расстройства (СДВГ, тревога, депрессия), трудности кормления в младенчестве с последующей задержкой физического развития, гиперпролактинемия, дефицит гормона роста, нарушения сна и вегетативная дисфункция; многие из этих проявлений поддаются коррекции при надлежащем лечении. У получающих лечение пациентов развитие часто улучшается в подростковом возрасте; у многих взрослых коэффициент интеллекта находится в пределах нормы. При лёгкой (периферической) форме единственным проявлением обычно служит повышение концентрации фенилаланина (Phe), хотя в ряде случаев симптомы отсутствуют. Однако со временем у некоторых пациентов может развиться лёгкая задержка развития и нарушение синтеза нейромедиаторов, поэтому отдельным пациентам без симптомов может потребоваться лечение.

Диагностика и тестирование: Биохимический диагноз PTPSD устанавливают у пробанда с подтверждённой гиперфенилаланинемией, повышенной концентрацией неоптерина, сниженной концентрацией биоптерина и уменьшенным соотношением биоптерина и неоптерина в моче или сухих пятнах крови (DBS), при нормальной активности дигидроптеридинредуктазы (DHPR) в DBS. Молекулярный диагноз PTPSD устанавливают при выявлении с помощью молекулярно-генетического тестирования патогенных или вероятно патогенных вариантов в обеих копиях гена PTS.

Лечение: При гиперфенилаланинемии рекомендуется немедленно начать терапию сапроптерином (тетрагидробиоптерина дигидрохлорид; BH4) — кофактором/косубстратом PAH — для снижения концентрации Phe в крови. При отсутствии сапроптерина необходимо ограничить поступление Phe с пищей. Поскольку сапроптерин проникает в центральную нервную систему (ЦНС) ограниченно, а достаточное проникновение достигается лишь при высоких дозах, лечение сапроптерином не нормализует активность тирозингидроксилазы и триптофангидроксилазы у пациентов с PTPSD. Для длительного лечения необходимы дополнительные стратегии, включая применение предшественников нейромедиаторов (леводопа в сочетании с ингибитором декарбоксилазы — карбидопой или бенсеразидом), 5-гидрокситриптофана и/или дофамина (пластырь с ротиготином, прамипексол), а также агонистов серотониновых рецепторов или других препаратов (например, ингибиторов МАО, таких как селегилин) для коррекции специфического дефицита нейромедиаторов и поддержания оптимальной неврологической функции. При патологических движениях или паркинсонизме необходимо оптимизировать дозы леводопы/ингибитора декарбоксилазы и интервалы между приёмами; при дефиците гормона роста — назначить заместительную терапию гормоном роста и/или оптимизировать терапию предшественниками нейромедиаторов; при рецидивирующей гипертермии — оптимизировать терапию предшественниками нейромедиаторов; при гиперсаливации можно рассмотреть применение антихолинергических препаратов. Для задержки развития, спастичности, эпилепсии, нарушений сна и снижения минеральной плотности костной ткани применяют стандартное лечение.

Биохимическое наблюдение: Концентрацию Phe у младенцев в возрасте до 1 года следует определять еженедельно до нормализации, а после нормализации — каждые 3–6 месяцев; у детей младше 12 лет — каждые 6 месяцев; у подростков и взрослых — каждые 6–12 месяцев. Целевые диапазоны Phe соответствуют таковым при дефиците PAH. Концентрацию пролактина следует определять при каждом визите.

Общее наблюдение: Регулярные визиты к специалисту по наследственным метаболическим заболеваниям (и к диетологу, если пациент соблюдает диету с ограничением Phe) необходимы каждые 1–3 месяца в возрасте до 1 года, каждые 3–6 месяцев в возрасте от 1 до 7 лет и каждые 6–12 месяцев начиная с 8 лет. При каждом визите оценивают параметры роста и нутритивный статус; выявляют новые неврологические проявления (изменения мышечного тонуса, судороги, двигательные расстройства); контролируют развитие и оценивают потребность в образовательной поддержке; отслеживают поведенческие нарушения (тревогу, СДВГ, эмоциональную дисрегуляцию, депрессию, агрессию); оценивают признаки и симптомы нарушений сна. В возрасте 2, 6, 12 и 18 лет следует рассмотреть возможность проведения нейропсихологического обследования. Во взрослом возрасте периодически определяют концентрацию паратгормона и выполняют двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (DXA). При необходимости проводят ЭЭГ для дифференциации судорог и двигательных расстройств.

Избегаемые вещества и обстоятельства: Пациентам с PTPSD, соблюдающим диету с ограничением Phe, следует либо избегать продуктов, содержащих аспартам, либо рассчитывать общее поступление Phe при употреблении таких продуктов и соответствующим образом корректировать рацион.

Обследование родственников группы риска: Если пренатальное генетическое тестирование не проводилось, каждого новорождённого сибса группы риска следует обследовать на PTPSD сразу после рождения или непосредственно после 24 часов жизни, определив концентрацию Phe в крови, чтобы обеспечить максимально раннюю диагностику и лечение. Если старшим сибсам не проводили неонатальный скрининг или генетическое тестирование известных семейных патогенных вариантов гена PTS, для уточнения их статуса следует определить концентрацию Phe в крови.

Ведение беременности: У женщин с PTPSD, получавших надлежащее лечение в детстве, подростковом возрасте и во время беременности, дети могут иметь нормальное интеллектуальное и поведенческое развитие, особенно если во время беременности концентрация Phe поддерживается в пределах нормы. До, во время и после беременности женщине с PTPSD необходимо интенсивное клиническое и биохимическое наблюдение междисциплинарной командой для контроля симптомов заболевания, коррекции лечения при необходимости и мониторинга развития плода. При повышенной концентрации Phe в крови во время беременности плод подвергается высокому риску синдрома материнской фенилкетонурии (MPKU), включая пороки развития и интеллектуальную недостаточность. Этот синдром описан прежде всего у женщин, у которых повышенная концентрация Phe обусловлена дефицитом PAH, поскольку Phe обладает выраженным тератогенным действием.

Генетическое консультирование: PTPSD наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Если оба родителя являются гетерозиготными носителями патогенного варианта, вероятность для каждого сибса больного при зачатии составляет 25%, вероятность быть бессимптомным носителем — 50%, а вероятность не унаследовать ни один из семейных патогенных вариантов — 25%. Дети, рождённые у одного родителя с PTPSD и другого родителя с двумя нормальными аллелями, являются облигатными гетерозиготными носителями. Если больна мать, критическое значение имеет риск синдрома MPKU. Женщинам с PTPSD при достижении детородного возраста необходимо разъяснять тератогенное действие повышенной концентрации Phe в плазме матери, то есть риск синдрома MPKU. После выявления патогенных вариантов у больного члена семьи возможно обследование родственников группы риска на носительство, а также проведение пренатального и преимплантационного генетического тестирования на PTPSD.