Синдром Пейтца—Егерса

Клиническая характеристика: Синдром Пейтца—Егерса (СПЕ) характеризуется сочетанием полипоза желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая характерные ветвящиеся полипы с гладкомышечными волокнами, мукокожной пигментации и предрасположенности к злокачественным новообразованиям. Гамартоматозные полипы при СПЕ чаще всего возникают в тонкой кишке (по убыванию частоты: тощая, подвздошная и двенадцатиперстная кишка), но могут также появляться в желудке, толстой кишке и других органах, включая почечную лоханку, бронхи, желчный пузырь, носовые ходы, мочевой пузырь и мочеточники. Полипы ЖКТ могут приводить к хронической кровопотере, анемии, повторной кишечной непроходимости и инвагинации, требующим неоднократной лапаротомии и резекции кишки. Мукокожная гиперпигментация появляется в детстве в виде темно-синих или темно-коричневых пятен вокруг рта, глаз и ноздрей, в перианальной области и на слизистой оболочке щек. Часто встречаются гиперпигментированные пятна на пальцах рук и ног. В период полового созревания и во взрослом возрасте пятна могут бледнеть. Распознавание характерных кожных проявлений особенно важно у пациентов с СПЕ, обусловленным патогенным вариантом de novo, поскольку эти признаки нередко появляются раньше симптомов со стороны ЖКТ. У людей с СПЕ повышен риск различных эпителиальных злокачественных новообразований, в том числе колоректального рака, рака желудка и рака поджелудочной железы. У женщин повышен риск рака молочной железы, опухолей из клеток полового тяжа с кольцевидными канальцами (SCTAT; доброкачественное новообразование яичников) и аденокарциномы шейки матки желудочного типа (аденомы малигнум) — редкой агрессивной опухоли. У мужчин иногда возникают крупноклеточные кальцифицирующие опухоли клеток Сертоли яичек, секретирующие эстроген; они могут приводить к гинекомастии, опережению костного возраста и, в конечном счете, к низкорослости при отсутствии лечения.

Диагностика и обследование: Диагноз СПЕ устанавливают на основании клинических признаков. Выявление гетерозиготного патогенного варианта в гене STK11 при молекулярно-генетическом исследовании подтверждает диагноз и позволяет обследовать родственников из группы риска, а также проводить пренатальное и преимплантационное генетическое тестирование.

Ведение пациентов: Регулярное эндоскопическое наблюдение с удалением полипов снижает частоту экстренных лапаротомий и потери части кишечника вследствие инвагинации. Для визуализации тонкой кишки применяют видеокапсульную эндоскопию (ВКЭ) и/или МР-энтероклизис. Если пациент не переносит МР-энтероклизис, можно использовать МР-энтерографию (МРЭ), однако для выявления полипов размером менее 1 см МРЭ менее чувствительна. Баллонная энтероскопия позволяет удалять полипы дистальных отделов тонкой кишки. Иногда для удаления крупных полипов в дистальных отделах тонкой кишки требуются интраоперационная энтероскопия и энтеротомия. Рекомендуется удалять полипы размером более 15–20 мм, а при наличии симптомов — и меньшего размера. Инвагинацию и злокачественные новообразования лечат стандартными методами.

Наблюдение людей с СПЕ предпочтительно проводить в специализированном центре. Детям и подросткам в возрасте восьми лет выполняют колоноскопию и эзофагогастродуоденоскопию; если результаты нормальные, обследование ЖКТ возобновляют в 18 лет и далее проводят каждые 1–3 года. Если при первичном обследовании выявлены полипы, его повторяют каждые 1–3 года с учетом размера, количества и гистологического строения полипов. Наблюдение за тонкой кишкой с помощью ВКЭ или МР-энтероклизиса (или МРЭ при непереносимости МР-энтероклизиса) начинают с восьми лет и проводят каждые 1–3 года с учетом результатов обследования. У девочек и женщин ежегодно, начиная с момента установления диагноза или не позднее восьмилетнего возраста, проводят обследование для выявления преждевременного полового развития. У мальчиков и мужчин ежегодно, начиная с момента установления диагноза или не позднее восьмилетнего возраста и до взрослого возраста, проводят осмотр яичек и обследование для выявления феминизирующих изменений.

Взрослым каждые 1–3 года выполняют колоноскопию, эзофагогастродуоденоскопию и обследование тонкой кишки с помощью ВКЭ или МР-энтероклизиса (или МРЭ при непереносимости МР-энтероклизиса). Женщинам с 25 лет каждые 6–12 месяцев проводят клиническое обследование молочных желез. С 25 до 50 лет ежегодно выполняют МРТ молочных желез с контрастированием; если она противопоказана или недоступна, с 25 до 30 лет проводят УЗИ молочных желез, а с 30 до 50 лет — маммографию. При плотной ткани молочных желез в возрасте 30–50 лет рекомендуется рассмотреть ежегодную томосинтез-маммографию и УЗИ. В возрасте 50–75 лет маммографию проводят каждые 1–2 года; при плотной ткани молочных желез следует рассмотреть ежегодную МРТ с контрастированием. Женщинам с 25 лет ежегодно проводят гинекологический осмотр и цитологическое исследование шейки матки, в том числе при отрицательном результате теста на ВПЧ. В рамках исследования или регистра рекомендуется ежегодно, начиная с 40 лет, проводить визуализацию поджелудочной железы с помощью эндоскопического УЗИ или МРТ. Для профилактики рака легкого следует разъяснять его признаки и симптомы, а также важность отказа от курения. Мужчинам ежегодно проводят осмотр яичек и обследование для выявления феминизирующих изменений; при отклонениях от нормы по результатам осмотра выполняют УЗИ яичек. В связи с повышенным риском рака шейки матки, легкого и поджелудочной железы следует избегать курения.

У внешне здоровых родственников пациента из группы риска — как старшего, так и младшего возраста, включая родителей, братьев, сестер и детей, — следует как можно раньше провести обследование, чтобы выявить тех, кому необходимо начать наблюдение, лечение и профилактические мероприятия. Если патогенный вариант в семье известен, родственникам из группы риска предлагают молекулярно-генетическое тестирование. Если семейный патогенный вариант не установлен, родственникам предлагают клиническое диагностическое обследование.

Лечение клинических проявлений: Наблюдение: Факторы и воздействия, которых следует избегать: Обследование родственников из группы риска:

Генетическое консультирование: СПЕ наследуется по аутосомно-доминантному типу. У большинства людей с диагнозом СПЕ один из родителей также имеет это заболевание; в некоторых случаях заболевание возникает впервые в семье и может быть обусловлено патогенным вариантом de novo. Если у родителя пробанда есть заболевание и/или выявлен тот же патогенный вариант, что и у пробанда, риск для его братьев и сестер составляет 50%. У всех описанных на сегодняшний день людей с патогенными вариантами STK11 отмечались клинические проявления; при этом среди членов одной семьи часто наблюдается вариабельная экспрессивность. Если у заболевшего члена семьи выявлен патогенный вариант STK11, родственникам из группы риска можно предложить предиктивное тестирование, а также пренатальное и преимплантационное генетическое тестирование.