Изолированный дефицит гонадолиберина (ГнРГ)

Клинические характеристики: Изолированный дефицит гонадолиберина (ГнРГ) характеризуется неоправданно низкими концентрациями гонадотропинов — лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) — в сыворотке крови при низких концентрациях циркулирующих половых гормонов. Примерно у 40% пациентов обоняние сохранено (изолированный дефицит ГнРГ с нормальным обонянием), а примерно у 60% оно нарушено (синдром Кальмана). Изолированный дефицит ГнРГ может впервые проявиться в младенчестве, подростковом или взрослом возрасте. У мальчиков с врождённым дефицитом ГнРГ часто выявляются микропенис и крипторхизм. У подростков и взрослых физикальное обследование выявляет клинические признаки гипогонадизма и неполное половое созревание. У взрослых мужчин обычно отмечаются препубертатный объём яичек (то есть менее 4 мл), отсутствие вторичных половых признаков (например, роста волос на лице и в подмышечных впадинах, огрубения голоса), уменьшение мышечной массы, снижение либидо, эректильная дисфункция и бесплодие. У взрослых женщин отмечается слабое развитие молочных желёз или его отсутствие, а также первичная аменорея. Несмотря на задержку созревания скелета, линейный рост обычно имеет нормальную скорость, за исключением отсутствия выраженного пубертатного скачка роста.

Диагностика и обследование: Изолированный дефицит ГнРГ обычно диагностируют у подростков с отсутствием или неполным половым созреванием. Биохимическое обследование выявляет низкую концентрацию тестостерона или эстрадиола в сыворотке крови (гипогонадизм), обусловленную полным или частичным отсутствием опосредованного ГнРГ высвобождения ЛГ и ФСГ — гипогонадотропным гипогонадизмом (ГГ) — при нормальном строении и функции передней доли гипофиза и отсутствии вторичных причин ГГ. Патогенные варианты более чем в 25 генах обусловливают около половины случаев изолированного дефицита ГнРГ; генетическая причина остальных случаев неизвестна.

Лечение: Для индукции и поддержания вторичных половых признаков применяют постепенно повышающиеся дозы тестостерона или инъекции хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) у мужчин либо эстроген и прогестин у женщин. Для стимуляции сперматогенеза или фолликулогенеза используют комбинированную терапию гонадотропинами (ХГЧ и человеческий менопаузальный гонадотропин [ЧМГ] или рекомбинантный ФСГ) либо пульс-терапию ГнРГ. Если зачатие не наступает, несмотря на наличие сперматогенеза у мужчины или индукцию овуляции у женщины, возможным вариантом может быть экстракорпоральное оплодотворение. Следует обеспечить достаточное потребление кальция и витамина D; при необходимости назначают специфическое лечение по поводу снижения костной массы.

Мониторинг: У детей обоих полов с признаками, указывающими на изолированный дефицит ГнРГ, после достижения 11-летнего возраста следует регулярно оценивать половое созревание (с помощью определения стадии по Таннеру при физикальном обследовании), концентрации гонадотропинов и половых гормонов, а также костный возраст. У пациентов с подтверждённым изолированным дефицитом ГнРГ следует регулярно контролировать концентрации половых гормонов в сыворотке крови для подбора оптимальной заместительной гормональной терапии и минеральную плотность костной ткани.

Обследование родственников группы риска: Если патогенный вариант или патогенные варианты в семье известны, у родственников группы риска препубертатного возраста может быть показано генетическое тестирование для уточнения их генетического статуса. Из-за вариабельной экспрессивности у ребёнка препубертатного возраста с известным патогенным вариантом половое созревание может протекать нормально, с задержкой или не наступить вовсе; поэтому необходима повторная клиническая оценка в динамике.

Лечение проявлений:

Профилактика вторичных осложнений:

Наблюдение:

Обследование родственников группы риска:

Генетическое консультирование: Изолированный дефицит ГнРГ может наследоваться сцепленно с X-хромосомой, аутосомно-доминантно или аутосомно-рецессивно. Практически все гены, связанные с изолированным дефицитом ГнРГ, также ассоциированы с неопределённым или олигогенным типом наследования. Консультирование относительно риска повторного заболевания основывается на семейном анамнезе и результатах молекулярно-генетического тестирования, если они доступны. В семьях с Х-сцепленным или аутосомно-рецессивным изолированным дефицитом ГнРГ возможно обследование родственников группы риска на носительство, если патогенный вариант или патогенные варианты в семье известны. Пренатальное тестирование при беременности с повышенным риском возможно, если патогенный вариант или патогенные варианты в семье известны.