Несиндромальные 46,XX-тестикулярные нарушения/варианты развития пола

Клинические характеристики: Несиндромальные 46,XX-тестикулярные нарушения/варианты развития пола (DSD) характеризуются кариотипом 46,XX, наружными половыми органами — от типично мужских до неоднозначных, наличием двух яичек, азооспермией, отсутствием мюллеровых структур и отсутствием других признаков синдромального заболевания, таких как врождённые аномалии вне мочеполовой системы, расстройства обучения или когнитивные нарушения, а также поведенческие проблемы. Примерно у 85% лиц с несиндромальными 46,XX-тестикулярными DSD заболевание выявляют после полового созревания: при нормальном оволосении лобка и нормальном размере полового члена отмечаются малые яички, гинекомастия и бесплодие вследствие азооспермии. Примерно у 15% лиц несиндромальные 46,XX-тестикулярные DSD проявляются при рождении неоднозначным строением наружных половых органов. Гендерная роль и гендерная идентичность описываются как мужские. При отсутствии лечения у мужчин с 46,XX-тестикулярными DSD развиваются последствия дефицита тестостерона.

Диагностика и обследование: Диагноз несиндромальных 46,XX-тестикулярных DSD устанавливают на основании совокупности клинических данных, результатов эндокринологического и цитогенетического обследования. При эндокринологическом обследовании обычно выявляют гипергонадотропный гипогонадизм, обусловленный недостаточностью яичек. При цитогенетическом исследовании с разрешением 550 полос выявляют кариотип 46,XX. SRY — ген, кодирующий белок, определяющий половой регион Y-хромосомы, — основной из известных генов, ассоциированных с 46,XX-тестикулярными DSD. Примерно у 80% лиц с несиндромальными 46,XX-тестикулярными DSD выявляется SRY-положительный статус при использовании FISH или хромосомного микроматричного анализа. К другим причинам у SRY-отрицательных лиц относятся небольшие варианты числа копий (CNV) в гене SOX3 или рядом с ним, а также специфические гетерозиготные патогенные варианты в генах SOX9, NR5A1 или WT1.

Лечение проявлений: Лечение аналогично лечению других причин дефицита тестостерона. После 14 лет начинают терапию тестостероном в низких дозах, постепенно повышая дозу до достижения значений, соответствующих взрослому уровню. У лиц с низким ростом, которым показана терапия гормоном роста, терапию тестостероном либо откладывают, либо первоначально назначают в более низких дозах, чтобы максимально реализовать потенциал роста. При сохраняющейся гинекомастии после заместительной терапии тестостероном можно рассмотреть редукционную маммопластику. Остеопению, гипоспадию и крипторхизм лечат стандартными методами. Врачам рекомендуется заранее учитывать возможную потребность в дополнительной психологической поддержке.

Наблюдение: Длину тела или рост измеряют при каждом посещении. В подростковом и взрослом возрасте при каждом посещении оценивают настроение, либидо, уровень энергии, эректильную функцию, наличие акне, болезненность молочных желёз, а также наличие или прогрессирование гинекомастии. У лиц, получающих заместительную терапию тестостероном, концентрацию тестостерона в сыворотке измеряют каждые 3 месяца — непосредственно перед очередной инъекцией — до подбора оптимальной дозы; затем ежегодно определяют концентрацию тестостерона в сыворотке, липидный профиль и показатели функции печени. Гематокрит измеряют через 3, 6 и 12 месяцев после начала терапии тестостероном, затем ежегодно. У взрослых пальцевое ректальное исследование и определение простатоспецифического антигена в сыворотке проводят через 3, 6 и 12 месяцев после начала терапии тестостероном, затем ежегодно. Двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию выполняют каждые 3–5 лет после полового созревания или ежегодно, если выявлена остеопения.

Противопоказания и препараты, которых следует избегать: Противопоказания к заместительной терапии тестостероном включают известный или предполагаемый рак предстательной железы и рак молочной железы. Пероральные андрогены, такие как метилтестостерон и флуоксиместерон, не следует назначать из-за их гепатотоксичности.

Генетическое консультирование: Тип наследования и риск повторного рождения больного у сибсов пробанда с несиндромальными 46,XX-тестикулярными DSD зависят от молекулярного диагноза пробанда и генетического статуса родителей. SRY-положительные 46,XX-тестикулярные DSD обычно не наследуются, поскольку возникают вследствие аномального обмена участками между Y- и X-хромосомами, в результате которого ген SRY оказывается на X-хромосоме и развивается бесплодие. В редких случаях, когда SRY транслоцирован на другую хромосому или фертильность сохранена, наблюдается аутосомно-доминантное наследование с ограниченным полом проявлением. Патогенные варианты в NR5A1 наследуются по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. Если фертильный родитель является гетерозиготным носителем, он передаст вариант 50% потомства; у потомков с кариотипом XX существует риск тестикулярных или овотестикулярных DSD. На сегодняшний день у всех известных лиц с CNV в гене SOX3 или рядом с ним, чьи родители прошли молекулярно-генетическое обследование, заболевание обусловлено патогенным вариантом de novo. В этом случае риск заболевания у сибсов низок. Аутосомно-доминантное наследование описано в семейных случаях, предположительно обусловленных CNV в гене SOX9 или рядом с ним. Однако заболевание проявится только у лиц с кариотипом 46,XX. На сегодняшний день у всех известных лиц с патогенным вариантом WT1, вызывающим несиндромальные 46,XX-тестикулярные DSD, чьи родители прошли молекулярно-генетическое обследование, заболевание обусловлено патогенным вариантом de novo. В этом случае риск заболевания у сибсов низок.