Дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы 1A

Клиническая характеристика: Дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы 1A (CPT1A) — нарушение окисления длинноцепочечных жирных кислот. Клинические проявления обычно возникают на фоне сопутствующего лихорадочного или желудочно-кишечного заболевания, когда повышается потребность в энергии; симптомы, как правило, развиваются быстро. Выделяют два варианта проявлений: 1) отклонения при неонатальном скрининге — при этом клинические признаки могут отсутствовать либо развиваются печёночная энцефалопатия, гипокетотическая гипогликемия и внезапная печёночная недостаточность; 2) более позднее начало при отсутствии неонатального скрининга — печёночная энцефалопатия, гипогликемия, отсутствие или низкая концентрация кетоновых тел, повышение активности трансаминаз, концентраций аммиака и креатинкиназы в сыворотке. В промежутках между эпизодами печёночной энцефалопатии психомоторное и когнитивное развитие обычно соответствует норме, если предшествующая метаболическая декомпенсация не привела к неврологическому повреждению. Острая жировая дистрофия печени беременных, при которой плод имеет биаллельные патогенные варианты CPT1A, редко ассоциирована с дефицитом CPT1A.

Диагностика и тестирование: Диагноз дефицита CPT1A устанавливают у пробанда при выявлении биаллельных патогенных вариантов в гене CPT1A методом молекулярно-генетического исследования. Если результаты молекулярно-генетического исследования не позволяют установить диагноз, в некоторых странах возможным вариантом является определение сниженной активности фермента карнитин-пальмитоилтрансферазы 1 (CPT1) в культивируемых фибробластах кожи. У большинства пациентов с дефицитом CPT1A остаточная активность фермента составляет 1–5%.

Лечение: Для профилактики гипогликемии младенцев следует часто кормить в течение дня; после достижения обычно годовалого возраста можно рассмотреть непрерывное ночное кормление кукурузным крахмалом. Во время заболевания, хирургического вмешательства или медицинских процедур у детей старшего возраста периоды голодания не должны превышать 12 часов. Взрослым необходима диета с высоким содержанием углеводов и низким содержанием жиров для постоянного поступления энергии из углеводов, а также триглицериды со средней длиной цепи (МСТ), которые должны обеспечивать приблизительно треть общей калорийности рациона. Профилактика гипогликемии снижает риск связанного с ней неврологического повреждения. Можно применять тригептаноин — триглицерид с нечётным числом атомов углерода — или масло МСТ.

Неотложное лечение включает немедленную коррекцию гипогликемии внутривенным введением раствора, содержащего 10% декстрозу; инфузию декстрозы следует продолжать и после нормализации концентрации глюкозы в крови, чтобы восполнить запасы гликогена в печени. Следует увеличить частоту кормлений и обеспечить за счёт тригептаноина или масла МСТ треть общей калорийности рациона. Необходимо определять активность печёночных ферментов и показатели функции печени; при необходимости — концентрацию креатинкиназы в плазме и миоглобина в моче. При голодании продолжительностью более 12 часов следует рассмотреть кратковременную госпитализацию.

Длительное лечение включает диету с высоким содержанием углеводов и низким содержанием длинноцепочечных жиров, частое кормление и добавление тригептаноина или масла МСТ. При печёночной недостаточности можно рассмотреть ортотопическую трансплантацию печени. Родителей следует информировать о факторах, повышающих риск метаболической декомпенсации. При необходимости проводят консультации специалиста по лечебной физкультуре, эрготерапевта, специалиста по нарушениям речи и языкового развития, а также педиатра, занимающегося вопросами развития.

На каждом визите следует оценивать рост, характер питания и соблюдение диеты; по показаниям или при каждом визите определять показатели обмена карнитина в плазме, профиль ацилкарнитинов, концентрации незаменимых жирных кислот, витаминов A, D и E, выполнять общий анализ крови, расширенный биохимический анализ крови и определять активность креатинкиназы. Активность печёночных ферментов и показатели функции печени оценивают по клиническим показаниям; азот мочевины крови, креатинин сыворотки и общий анализ мочи — также по клиническим показаниям. На каждом визите следует оценивать желудочно-кишечные побочные эффекты тригептаноина или масла МСТ, а в детстве и подростковом возрасте — психомоторное и образовательное развитие. На каждом визите необходимо выдавать обновлённое письмо с указаниями по неотложному лечению.

Профилактика основных проявлений: избегать длительного голодания.

Целенаправленная терапия: специфическая терапия не указана.

Поддерживающее лечение: диета с высоким содержанием углеводов и низким содержанием длинноцепочечных жиров, частое кормление, тригептаноин или масло МСТ; при необходимости — ортотопическая трансплантация печени и помощь специалистов по развитию.

Наблюдение: оценка роста, питания, соблюдения диеты, лабораторных показателей, побочных эффектов терапии, а также психомоторного и образовательного развития.

Препараты и обстоятельства, которых следует избегать: длительное голодание; потенциально гепатотоксичные препараты, такие как вальпроат и салицилаты; вирусные или бактериальные инфекции. При отсутствии острого заболевания следует избегать перекармливания.

Обследование родственников группы риска: независимо от возраста каждого брата или сестру пробанда следует обследовать на дефицит CPT1A, предпочтительно методом молекулярно-генетического исследования, если у пробанда выявлены оба патогенных варианта. В некоторых случаях альтернативой может быть определение активности фермента в культивируемых фибробластах кожи.

Ведение беременности: беременных с известным гетерозиготным патогенным вариантом следует наблюдать на предмет развития острой жировой дистрофии печени беременных.

Генетическое консультирование: Дефицит CPT1A наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Если оба родителя являются носителями патогенного варианта, для каждого брата или сестры больного при зачатии риск заболевания составляет 25%, вероятность быть бессимптомным носителем — 50%, а вероятность не иметь заболевания и не быть носителем — 25%. Если один из родителей является носителем, а у второго имеются два патогенных варианта, для каждого брата или сестры больного при зачатии риск заболевания составляет 50%, а вероятность быть бессимптомным носителем — 50%. Гетерозиготы, то есть носители, обычно бессимптомны, однако у беременных-носительниц может повышаться риск острой жировой дистрофии печени беременных, если плод имеет два патогенных аллеля. При известньих патогенных вариантах в семье возможны обследование родственников группы риска для выявления носительства и пренатальная диагностика беременностей с повышенным риском.