Жировая ткань, старение и клеточная сенесценция

Жировая ткань, нередко являющаяся крупнейшим органом человека, занимает центральное место в механизмах, связанных с долголетием и возрастными метаболическими нарушениями. На протяжении жизни распределение и функции жировой ткани значительно меняются. Ожирение связано с более ранним развитием заболеваний, характерных для пожилого возраста, тогда как удаление жировой ткани и некоторые мутации, влияющие на жировую ткань, увеличивают продолжительность жизни. Обновление адипоцитов происходит на протяжении всей жизни. Клетки-предшественники адипоцитов — преадипоциты — многочисленны и тесно связаны с макрофагами; в старческом возрасте они подвергаются дедифференцировке, переходя в провоспалительное, ремоделирующее ткани состояние, подобное клеточному старению. Другие мезенхимальные клетки-предшественники также могут с возрастом приобретать провоспалительный фенотип, сходный с фенотипом адипоцитов. Мы предлагаем гипотетическую модель, согласно которой клеточный стресс и чрезмерное использование преадипоцитов с возрастом индуцируют клеточное старение, что приводит к нарушению адипогенеза, неспособности связывать липотоксичные жирные кислоты, образованию провоспалительных цитокинов и хемокинов, а также активации врождённого и адаптивного иммунного ответа. Эти провоспалительные процессы могут взаимно усиливаться и вызывать системные последствия. Данная модель согласуется с современными представлениями о клеточном старении как об адаптивном фенотипе, реагирующем на стресс и формирующемся в несколько стадий, включая значительную перестройку метаболизма и секреторной активности; этот процесс может распространяться от клетки к клетке и возникать на любом этапе жизни. Сенесценция может представлять собой альтернативный путь клеточной судьбы, развивающийся в ответ на повреждение или метаболическую дисфункцию, причём возникать она может как в делящихся, так и в неделящихся клетках. В соответствии с этим у молодых людей с ожирением в преадипоцитах и адипоцитах может формироваться состояние, подобное клеточному старению. Сенесцентные провоспалительные клетки в жировой ткани могут иметь значимые клинические последствия из-за большой массы жировой ткани и её центральной роли в обмене веществ.