Генотипическая и гистологическая эволюция рака лёгкого, приобретшего устойчивость к ингибиторам EGFR

Рак лёгкого с мутациями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) отвечает на ингибиторы тирозинкиназы EGFR, однако лекарственная устойчивость неизбежно развивается. Для выяснения механизмов приобретённой лекарственной устойчивости мы провели систематический генетический и гистологический анализ биоптатов опухолей 37 пациентов с устойчивым к лечению немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ), несущим мутации EGFR. Во всех опухолях, устойчивых к лечению, сохранялись исходные активирующие мутации EGFR; в некоторых возникали известные механизмы устойчивости, включая мутацию EGFR T790M или амплификацию гена MET. В ряде устойчивых опухолей выявлялись неожиданные генетические изменения, включая амплификацию EGFR и мутации гена PIK3CA, тогда как в других происходил выраженный эпителиально-мезенхимальный переход. Неожиданно в пяти устойчивых опухолях (14%) произошла трансформация НМРЛ в мелкоклеточный рак лёгкого (МРЛ), чувствительный к стандартной терапии МРЛ. У трёх пациентов серийные биопсии показали, что при отсутствии продолжающегося селективного давления терапии ингибиторами EGFR генетические механизмы устойчивости утрачивались, после чего опухоли отвечали на повторное лечение ингибиторами EGFR. В совокупности эти результаты углубляют понимание механизмов устойчивости к ингибиторам EGFR и подчёркивают важность повторной оценки опухоли на протяжении всего заболевания.