Потери числа копий ДНК при базальноподобном раке молочной железы выявляют гены, участвующие в геномной нестабильности, ответе на терапию и выживаемости пациентов

Рак молочной железы — гетерогенное заболевание с подтипами опухолей, определяемыми по профилю экспрессии генов. Исследования числа копий ДНК показали, что опухоли, относящиеся к одному подтипу экспрессии генов, имеют сходные аберрации числа копий (CNA), а CNA можно использовать для дальнейшего разделения классов экспрессии на подтипы. Чтобы глубже понять причины формирования молекулярных подтипов, опухоли классифицировали по подтипу экспрессии генов, после чего выявляли связанные с подтипом CNA с помощью нового метода SWITCHdna; в обучающую выборку вошли 180 опухолей, валидационная выборка включала 359 опухолей. Для оценки различий в CNA между подтипами применяли точный критерий Фишера, приближение хи-квадрат и критерий ранговых сумм Вилкоксона. Для оценки функциональной значимости утраты определённого хромосомного участка отдельные гены подавляли с помощью shRNA, после чего оценивали чувствительность к препаратам и образование фокусов репарации ДНК. Большинство подтипов опухолей характеризовались специфическими CNA. Базальноподобный подтип отличался сильнее всего: для него были характерны частые потери участков, содержащих RB1, BRCA1 и INPP4B, а также наиболее выраженная общая геномная нестабильность. Одной из CNA, ассоциированных с базальноподобным подтипом, была потеря участка 5q11–35, содержащего как минимум три гена, участвующих в BRCA1-зависимой репарации ДНК: RAD17, RAD50 и RAP80; эти гены утрачивались преимущественно попарно или все три одновременно. Потеря двух или трёх из этих генов была связана со значительно более выраженной геномной нестабильностью и неблагоприятной выживаемостью пациентов. РНК-интерференционное подавление RAD17 либо RAD17 и RAD50 в иммортализованных линиях эпителиальных клеток молочной железы человека повышало чувствительность к ингибитору PARP и карбоплатину, а также препятствовало образованию фокусов BRCA1 в ответ на повреждение ДНК. Полученные данные указывают на возможную генетическую причину геномной нестабильности при базальноподобном раке молочной железы и дают биологическое обоснование применения препаратов, ингибирующих репарацию ДНК, при этом подтипе рака.