Сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR в ангиогенезе

Сигнальный путь фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)/AKT/мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) активирован при большинстве злокачественных новообразований у человека. Он играет ключевую роль во многих клеточных процессах, включая пролиферацию, адгезию, миграцию, инвазию, метаболизм и выживание, однако в этом обзоре основное внимание уделено его роли в ангиогенезе. Активация PI3K может происходить вследствие мутации RAS, утраты фосфатазы и гомолога тензина (PTEN) или повышенной экспрессии рецепторов факторов роста, например рецептора эпидермального фактора роста. Сигнальный путь PI3K связан с ангиогенезом. Гипоксия приводит к стабилизации HIF-1α и служит важным стимулом усиления выработки сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) опухолевыми клетками. Однако активация пути PI3K/AKT в опухолевых клетках также может усиливать секрецию VEGF как зависимым от индуцируемого гипоксией фактора 1 (HIF-1), так и независимым от него образом. Путь PI3K/AKT регулирует также экспрессию других ангиогенных факторов, таких как оксид азота и ангиопоэтины. Разработано множество ингибиторов, воздействующих на путь PI3K/AKT/mTOR; показано, что эти препараты снижают секрецию VEGF и выраженность ангиогенеза. Воздействие таких ингибиторов на опухолевые сосуды трудно предсказать. Сосуды опухолей аномальны: кровоток в них замедлен, а интерстициальное давление повышено; эти нарушения могут поддерживаться высоким уровнем VEGF. Поэтому снижение экспрессии VEGF в некоторых опухолях парадоксальным образом может приводить к нормализации сосудов и улучшению кровотока. Помимо значения для злокачественных новообразований, путь PI3K играет важную роль в формировании нормальных кровеносных сосудов в ходе развития. У эмбрионов с каталитической субъединицей p110α PI3K, лишённой киназной активности, возникают сосудистые дефекты. Стимуляция эндотелиальных клеток VEGF активирует в них путь PI3K, что важно для миграции клеток. Показано, что длительная активация AKT1 в эндотелии вызывает образование структурно аномальных кровеносных сосудов, сходных с сосудами опухолей. Таким образом, путь PI3K играет важную роль в регуляции ангиогенеза как в нормальных тканях, так и при злокачественных новообразованиях.