Окислительный стресс, митохондрии и механизмы гибели клеток при лекарственном поражении печени: уроки, полученные при изучении гепатотоксичности парацетамола

Гепатотоксичность — серьёзная проблема при разработке лекарственных препаратов и применении многих уже используемых лекарств. Например, передозировка парацетамола в настоящее время является наиболее частой причиной острой печёночной недостаточности в США и Великобритании. Изучение механизмов лекарственного поражения печени показывает, что важными мишенями лекарственной токсичности служат митохондрии: препарат может воздействовать на них напрямую или опосредованно, через образование реактивных метаболитов. Обычно эти изменения приводят к окислительному стрессу в митохондриях и образованию пероксинитрита, вызывающего структурные изменения белков и митохондриальной ДНК и в конечном итоге открытие пор перехода проницаемости митохондрий. Образование этих пор приводит к утрате мембранного потенциала митохондрий и прекращению синтеза аденозинтрифосфата. Кроме того, высвобождение межмембранных белков, таких как фактор, индуцирующий апоптоз, и эндонуклеаза G, и их перемещение в ядро приводят к фрагментации ядерной ДНК. В совокупности эти процессы запускают некротическую гибель клеток. Высвобождение из митохондрий цитохрома c и других проапоптотических факторов, напротив, может активировать каспазы и привести к апоптозу. Лекарственная токсичность также может вызывать воспалительную реакцию, сопровождающуюся образованием активных форм кислорода клетками Купфера и нейтрофилами. Если эти окислители, образующиеся во внеклеточном пространстве, не обезвреживаются должным образом, они могут проникать в гепатоциты и вызывать митохондриальную дисфункцию и окислительный стресс, что приводит к открытию пор перехода проницаемости митохондрий и некротической гибели клеток. В этом обзоре рассматриваются образование окислителей и доступные клеткам механизмы защиты; эти данные используются для более глубокого понимания механизмов лекарственной гепатотоксичности, особенно поражения печени, вызванного парацетамолом.