Роль гистондеацетилаз в эпигенетической регуляции: новые представления, полученные при изучении ингибиторов

Семейство цинк-зависимых гистондеацетилаз млекопитающих включает 11 ферментов, выполняющих специфические и критически важные функции в развитии и поддержании тканевого гомеостаза. Накопленные данные указывают на связь нарушенной активности гистондеацетилаз со многими онкологическими и неонкологическими заболеваниями. Поэтому разработка ингибиторов гистондеацетилаз для лечения вызывает большой интерес у исследователей и специалистов биотехнологической отрасли. Сейчас активно изучают селективность этих ингибиторов и молекулярные механизмы их действия. В одном из таких исследований с помощью масс-спектрометрии оценивали сродство ингибиторов к нативным мультибелковым комплексам гистондеацетилаз в клеточных экстрактах и их селективность в отношении этих комплексов. Такой новый подход точнее воспроизводит молекулярные взаимодействия in vivo, чем стандартные исследования с использованием очищенных белков или их доменов в качестве мишеней, и может помочь выявить ингибиторы с более высокой клинической эффективностью и меньшей токсичностью по сравнению с препаратами, которые сейчас проходят испытания или уже одобрены. Перепрограммирование транскрипции под действием ингибиторов гистондеацетилаз, предположительно в значительной степени обусловливающее их терапевтический эффект, происходит за счёт различных сложных механизмов, которые изучены не полностью. К ним относятся деацетилирование гистонов, а также транскрипционных факторов и регуляторов (включая HDAC1), за которым следует ремоделирование хроматина и усиление или подавление инициации транскрипции. Хотя ингибиторы гистондеацетилаз влияют лишь на небольшую долю генов, кодирующих белки, экспрессия примерно 40% некодирующих микроРНК повышается или снижается. Кроме того, открывается ранее малоизученная область длинных некодирующих РНК, которые могут стать новым классом мишеней для ингибирования гистондеацетилаз. Ингибиторы гистондеацетилаз могут также регулировать элонгацию транскрипции и, как показано, влиять на альтернативный сплайсинг.