Применение тестирования CYP450 в клинической практике

Межиндивидуальная вариабельность ответа на лекарственные препараты представляет собой серьёзную клиническую проблему. Полипрагмазия и генетические полиморфизмы, изменяющие активность ферментов метаболизма лекарственных препаратов — цитохромов P450 (CYP), — являются установленными причинами различий в ответе на терапию. В статье представлены данные о клиническом влиянии основных полиморфизмов CYP (CYP2D6, CYP2C19 и CYP2C9) на лекарственную терапию в ситуациях, когда может быть целесообразно генотипирование и фенотипирование, а также разработанные рекомендации, если они доступны. CYP2D6 отвечает за окислительный метаболизм до 25% часто назначаемых препаратов, включая антидепрессанты, антипсихотические средства, опиоиды, антиаритмические препараты и тамоксифен. Сверхбыстрый метаболизм связывают с недостаточной эффективностью антидепрессантов, тогда как у медленных метаболизаторов сообщалось о повышенном риске токсичности ряда психотропных препаратов (дезипрамин, венлафаксин, амитриптилин, галоперидол). Полиморфизм CYP2D6 влияет на обезболивающий эффект опиоидов — пролекарств (кодеин, трамадол и оксикодон). У медленных метаболизаторов CYP2D6 наблюдался ослабленный обезболивающий эффект, тогда как у сверхбыстрых метаболизаторов при применении трамадола и кодеина описаны случаи угрожающей жизни токсичности. Медленный метаболизм CYP2D6 связывают с повышенным риском токсичности метопролола, тимолола, карведилола и пропафенона. Хотя данные о связи генотипа CYP2D6 с эффектами тамоксифена противоречивы, генотипирование CYP2D6 может быть полезно при выборе адъювантной гормональной терапии у женщин в постменопаузе. CYP2C19 участвует в метаболизме клопидогрела, ингибиторов протонной помпы и некоторых антидепрессантов. У носителей вариантных аллелей CYP2C19 снижена способность образовывать активный метаболит клопидогрела, и риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у них повышен. При применении ингибиторов протонной помпы у носителей вариантных аллелей CYP2C19 были выше средние значения внутрижелудочного pH и частота эрадикации Helicobacter pylori. CYP2C19 участвует в метаболизме нескольких антидепрессантов. В связи с повышенным риском нежелательных реакций у медленных метаболизаторов CYP2C19 для некоторых препаратов (имипрамин, сертралин) рекомендуют снижать дозу. CYP2C9 отвечает за метаболизм антагонистов витамина K, нестероидных противовоспалительных препаратов, производных сульфонилмочевины, блокаторов рецепторов ангиотензина II и фенитоина. При применении антагонистов витамина K полиморфизм CYP2C9 связывают с необходимостью назначения более низких доз, увеличением времени до стабилизации терапии и более частыми случаями повышения международного нормализованного отношения (МНО) выше терапевтического диапазона. Для подбора дозы с учётом генотипа разработаны алгоритмы назначения. Хотя имеющиеся данные противоречивы, некоторые исследования указывают на повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений, связанных с приёмом нестероидных противовоспалительных препаратов, у носителей вариантных аллелей CYP2C9. Также выявлена связь полиморфизмов CYP2C9 с фармакокинетикой производных сульфонилмочевины и блокаторов рецепторов ангиотензина II. Однако клиническое влияние этих связей на риск гипогликемии и артериальное давление было невелико. Наконец, гомозиготным и гетерозиготным носителям вариантных аллелей CYP2C9 для достижения терапевтической концентрации фенитоина в плазме требуются более низкие дозы, а риск токсичности у них повышен. Новые диагностические методы, ставшие более безопасными и простыми, должны ускорить выявление особенностей метаболизма. Поэтому генотипирование и фенотипирование можно рассматривать в случаях, когда опубликованы рекомендации по подбору дозы с учётом генотипа CYP: они помогают выбрать подходящий препарат для конкретного пациента.