Терапевтические подходы, направленные на молекулярные механизмы патогенеза миотонической дистрофии 1-го типа: современное состояние и перспективы

Миотоническая дистрофия 1-го типа — наиболее распространённая мышечная дистрофия взрослых; для неё характерны прогрессирующая мышечная слабость, миотония, нарушения проводимости сердца, эндокринная дисфункция и поражение центральной нервной системы. Заболевание обусловлено нестабильной экспансией повторов CTG в 3′-нетранслируемой области гена DMPK. В результате образуются токсичные транскрипты с экспансией повторов CUG, которые связывают РНК-связывающие белки, например белки семейства Muscleblind-like, вызывают многочисленные нарушения альтернативного сплайсинга и запускают механизм приобретения токсической функции РНК, а не простую гаплонедостаточность DMPK. Несмотря на значительный прогресс в понимании молекулярного патогенеза миотонической дистрофии 1-го типа, одобренного средства для излечения или изменения течения заболевания пока нет. В этом обзоре изложены молекулярные основы заболевания и подробно рассмотрены разрабатываемые терапевтические подходы, воздействующие непосредственно на патологический каскад на уровне ДНК и РНК. Методы генной терапии, включая редактирование генома с помощью CRISPR, направлены на сокращение или устранение экспансии повторов CTG либо мутантного аллеля DMPK и образующихся из него токсичных транскриптов. Параллельно разрабатывается широкий спектр методов воздействия на РНК: антисмысловые олигонуклеотиды, в том числе конъюгированные с пептидами, обеспечивающими проникновение антител и клеток, для улучшения доставки в скелетные мышцы и сердце; малые интерферирующие РНК; а также инструменты на основе микроРНК, например антагомиры. Другие подходы используют модифицированные РНК-связывающие белки и пептиды-приманки для разрушения токсичных рибонуклеарных агрегатов, преждевременное прекращение транскрипции под действием сигнала полиаденилирования для избирательного подавления мутантного DMPK, а также малые молекулы, регулирующие метаболизм РНК, растворяющие скопления РНК CUG или корректирующие нарушения сплайсинга. Обобщая данные доклинических моделей и продолжающихся клинических исследований, включая последние достижения в разработке конъюгатов антисмысловых олигонуклеотидов с адресной доставкой в мышцы и методов генной терапии, авторы описывают современное состояние, преимущества и ограничения этих подходов, основанных на механизмах заболевания. В обзоре также освещены ключевые трудности переноса результатов в клиническую практику: эффективная доставка препаратов в скелетные мышцы, сердце и мозг, долгосрочная безопасность и надёжные фармакодинамические биомаркеры. Рассмотрены и перспективы комбинированных и новых методов, призванных обеспечить стойкую клиническую пользу за счёт коррекции молекулярных нарушений.