Показан ли монтелукаст для лечения хронического риносинусита с полипозом?

Введение: Эффективен ли монтелукаст у пациентов с хроническим риносинуситом? Цистеиниллейкотриены (CysLT) — класс медиаторов воспаления, синтезируемых эозинофилами и тучными клетками при распаде арахидоновой кислоты. Известно, что они играют ключевую роль в молекулярной патофизиологии бронхиальной астмы и хронического риносинусита (ХРС), вызывая бронхоконстрикцию, продукцию слизи, отек и хемотаксис нейтрофилов и эозинофилов. Действительно, при астме, аллергическом рините и ХРС с полипозом носа (ХРСПН), особенно у пациентов с триадой Самтера, показаны повышение экспрессии рецепторов CysLT и избыточная продукция CysLT; после десенсибилизации к ацетилсалициловой кислоте (АСК) наблюдали обратное развитие этой активации. За последние 20 лет разработано несколько ингибиторов CysLT, и благодаря стероидсберегающему эффекту их часто назначают как дополнительную терапию при астме, аллергическом рините и бронхоконстрикции, индуцированной физической нагрузкой. Монтелукаст (Singulair, Merck; Whitehouse Station, NJ), зафирлукаст (Accolate, Vanticon, Accoleit; Sellect Chemicals LLC, Houston, TX, и AstraZeneca; Wilmington, DE) и пранлукаст (Ultair, Cayman Chemical; Ann Arbor, MI) действуют как конкурентные антагонисты рецептора CysLT1. Примечательно, что в слизистой оболочке носа пациентов с ХРСПН выявлена повышенная экспрессия другого рецептора CysLT, CysLT2; однако монтелукаст, пранлукаст и зафирлукаст не обладают антагонистической активностью в отношении этого рецептора. Зилеутон (Zyflo CR, Cary, NC, Cornerstone Therapeutics) — селективный ингибитор 5-липоксигеназы, предотвращающий синтез CysLT. Недавнее открытие еще одного класса антилейкотриенов — ингибиторов белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP), — может открыть перспективы для разработки новых препаратов. Несмотря на то что эти средства широко используют как дополнительную терапию, доказательств эффективности ингибиторов CysLT при ХРСПН немного. Поэтому мы задали вопрос: показан ли монтелукаст для лечения ХРСПН? Опубликовано лишь несколько англоязычных исследований, оценивающих полезность антилейкотриеновой терапии при ХРСПН, включая два исследования, сравнивавших эффективность антилейкотриенов с топическими и/или пероральными стероидами. В строгом проспективном рандомизированном контролируемом исследовании Schäper et al.1 описали оценку эффектов монтелукаста у пациентов с ХРСПН и астмой. Всем пациентам ранее была выполнена эндоскопическая операция на околоносовых пазухах (ESS) с тотальной этмоидэктомией. 24 пациента лечили в слепом плацебо-контролируемом режиме: монтелукаст 10 мг ежедневно в течение 6 недель; плацебо-фаза продолжительностью 4 недели была случайным образом назначена до или после лечения. Исходы оценивали различными методами и сравнивали с плацебо, включая использование нестандартизированных, невалидированных симптоматических шкал и 4-балльной риноскопической оценки, измерение различных медиаторов воспаления в жидкости носового лаважа, подсчет эозинофилов в мазках из носа и периферической крови, риноманометрию и ольфактометрию. После лечения монтелукастом во всех оцениваемых показателях отмечено значимое улучшение, включая значимое снижение средней концентрации CysLT, субстанции P, эозинофильного катионного белка и нейрокинина A в жидкости носового лаважа, а также значимое снижение числа эозинофилов в мазках периферической крови и из носа. К сожалению, о методике риноскопии сообщено мало данных (вероятно, она не была эндоскопической), а валидированные опросники и системы шкалирования не использовались. Vuralkan et al.2 сравнили эффективность монтелукаста и назального спрея мометазона фуроата при лечении ХРСПН после ESS. 50 пациентов были проспективно рандомизированы в одну из двух групп и лечились в течение 6 месяцев после ESS. Исходы оценивали с помощью опросника Sino-Nasal Outcome Test (SNOT)-22, степени выраженности полипов, баллов по КТ по Lund-Mackay и числа эозинофилов в ткани полипов и в мазках периферической крови. В обеих группах после лечения отмечено значимое улучшение показателей SNOT-22. Частота рецидива полипов была значимо выше в группе монтелукаста (48%), чем в группе мометазона (20%). Число эозинофилов не улучшилось значимо ни после одного из видов лечения, а более высокое число эозинофилов было связано с риском рецидива полипов. В другом сравнительном исследовании Stewart et al.3 провели рандомизированное проспективное контролируемое исследование, оценивающее терапию монтелукастом в сочетании с пероральными и местными назальными стероидами по сравнению с одной только терапией пероральными и местными назальными стероидами у 38 пациентов с ХРСПН без предшествующего ESS. Пациенты основной группы получали 2-недельный курс с постепенным снижением дозы пероральных стероидов, а также 8 недель ежедневного приема монтелукаста и стероидного назального спрея. Пациенты контрольной группы получали только пероральные стероиды и стероидный назальный спрей. Исходы оценивали с помощью валидированного общего опросника качества жизни (SF-36) через 12 недель после начала лечения, а также валидированного опросника, специфичного для назальных симптомов (International Classification of Sinus Disease, ICSD), через 8 и 12 недель. Различий в общем качестве жизни через 12 недель между группами лечения не выявлено. В группе монтелукаста через 8 недель отмечено значимое снижение баллов по таким симптомам, как головная боль, лицевая боль и чихание; однако через 12 недель значимых различий по симптомам между группами не было. Ragab et al.4 провели нерандомизированное неконтролируемое исследование, оценивающее эффективность монтелукаста как дополнительной терапии к топическим назальным стероидам и ингаляционным пероральным стероидам у пациентов с ХРСПН и астмой. Всего 44 пациента, включая 24 пациента с чувствительным к АСК заболеванием, получали монтелукаст в течение 3 месяцев, а также топический назальный стероид и ингаляционный пероральный стероид. К объективным показателям относились акустическая ринометрия, пиковая скорость вдоха через нос и уровень оксида азота в полости носа. В конце периода лечения пациентам присваивали субъективную клиническую оценку на основании жалоб и данных осмотра, а также по пиковой скорости выдоха. Интересно, что субъективное клиническое улучшение наблюдали у 50% пациентов, чувствительных к АСК, и у 64% пациентов, переносивших АСК. Авторы отметили более выраженное улучшение пиковой скорости вдоха через нос у пациентов с улучшением баллов по полипам, а также тенденцию к повышению уровня оксида азота в полости носа. Это исследование существенно ограничено отсутствием группы сравнения; поскольку монтелукаст оценивали как дополнительную терапию к местным стероидам, никаких значимых выводов о клинической эффективности одного только монтелукаста на основании этого исследования сделать нельзя. DiCapite et al.5 выполнили ex vivo-исследование на культуре тучных клеток, полученных из синоназальной слизистой оболочки пациентов с ХРСПН. Им удалось активировать культивированные тучные клетки с помощью CysLT, и эта активация блокировалась монтелукастом. Интересно, что они также показали: сочетание зилеутона и монтелукаста почти полностью предотвращало активацию тучных клеток после воздействия CysLT. Это позволяет предположить аддитивный эффект сочетания антагониста рецептора CysLT1 (монтелукаста) и ингибитора 5-липоксигеназы (зилеутона), хотя из-за дизайна исследования сделать выводы о прямом клиническом эффекте нельзя. Повышенная экспрессия другого рецептора CysLT — CysLT2 — была выявлена в слизистой оболочке носа пациентов с ХРСПН; однако монтелукаст, пранлукаст и зафирлукаст не обладают антагонистическим действием в отношении этого рецептора. Между тем недавно разработаны или находятся в стадии разработки и другие классы антилейкотриенов. Зилеутон (Zyflo CR, Cornerstone Therapeutics; Cary, NC) — селективный ингибитор 5-липоксигеназы, предотвращающий синтез CysLT. Недавно описанный класс антилейкотриенов, ингибиторы FLAP, может в будущем открыть возможности для разработки новых препаратов. Имеются умеренные доказательства того, что монтелукаст эффективен как дополнительная терапия при ХРСПН в сочетании с топическими и/или пероральными стероидами. Исследований, оценивающих лечение монтелукастом у пациентов с ХРС без полипов носа, нет. Монтелукаст в монотерапии, вероятно, менее эффективен для предотвращения рецидива полипов после ESS по сравнению со стероидным назальным спреем. Для оценки эффективности зилеутона при ХРСПН требуются дальнейшие исследования; однако базовое ex vivo-исследование показывает, что сочетание зилеутона и монтелукаста эффективнее монтелукаста в предотвращении активации тучных клеток при ХРСПН. В настоящее время нет данных, указывающих на то, что антилейкотриены эффективнее у пациентов с ХРСПН, чувствительным к АСК, чем у пациентов, переносящих АСК. Исследований, оценивающих эффективность ингибиторов FLAP при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей, нет, хотя это может оказаться перспективным вариантом лечения в будущем. В этом обзоре были оценены три исследования уровня 1b, одно исследование уровня III и одно исследование уровня V.