Амилоид-β и тау: пусковой фактор и поражающий агент в патогенезе болезни Альцгеймера

Ключевые признаки болезни Альцгеймера включают выраженные изменения как в гистологии мозга, так и в поведении. Мозг при болезни Альцгеймера микроскопически характеризуется сочетанием двух классов аномальных структур: внеклеточных амилоидных бляшек и внутринейрональных нейрофибриллярных клубков; обе эти структуры состоят из крайне нерастворимых, плотно упакованных филаментов. Растворимыми предшественниками этих структур являются пептиды амилоида-β (Aβ) для бляшек и тау для клубков. Пептиды амилоида-β представляют собой протеолитические фрагменты трансмембранного белка-предшественника амилоида, тогда как тау — это специфичный для мозга, обогащённый в аксонах микротрубочковый ассоциированный белок. Поведенческие симптомы болезни Альцгеймера коррелируют с накоплением бляшек и клубков и являются прямым следствием повреждения и разрушения синапсов, обеспечивающих память и когницию. Потеря синапсов может быть обусловлена неспособностью живых нейронов поддерживать функциональные аксоны и дендриты либо гибелью нейронов. За последние 12 лет всё больше данных указывает на то, что растворимые формы Aβ и тау действуют совместно, независимо от их накопления в бляшках и клубках, переводя здоровые нейроны в болезненное состояние, а характерные токсические свойства Aβ требуют участия тау. Так, острая гибель нейронов, отсроченная гибель нейронов после эктопического повторного входа в клеточный цикл и синаптическая дисфункция запускаются растворимыми внеклеточными формами Aβ и зависят от растворимого цитоплазматического тау. Следовательно, Aβ находится выше тау в патогенезе болезни Альцгеймера и запускает превращение тау из нормального в токсическое состояние, однако есть также данные, что токсичный тау усиливает токсичность Aβ по механизму обратной связи. Поскольку растворимые токсические агрегаты как Aβ, так и тау способны к самораспространению и распространению по мозгу по прионоподобным механизмам, успешное терапевтическое вмешательство при болезни Альцгеймера должно предусматривать выявление этих форм до того, как станут очевидны бляшки, клубки и когнитивные нарушения, а также подавление запускаемых ими разрушительных биохимических путей.