Байесовский тест колокализации пар генетических исследований ассоциаций по сводной статистике

Генетические исследования ассоциаций, особенно полногеномные исследования ассоциаций (GWAS), позволили получить множество новых сведений об этиологии широкого спектра заболеваний и признаков человека, в частности сердечно-сосудистых заболеваний и липидных биомаркеров. Следующая задача заключается в понимании молекулярной основы этих ассоциаций. Объединение нескольких наборов данных об ассоциациях, включая данные об экспрессии генов, может способствовать решению этой задачи. Мы разработали новый статистический метод для оценки того, согласуются ли два сигнала ассоциации с наличием общего причинного варианта. Один из вариантов применения метода — интеграция исследований ассоциаций заболеваний с исследованиями локусов количественных признаков экспрессии (eQTL), однако в рамках этого подхода можно объединять любые пары наборов данных GWAS. Эффективность метода продемонстрирована при повторном анализе набора данных об экспрессии генов в 966 образцах печени совместно с опубликованным метаанализом липидных признаков, включавшим более 100 000 лиц европейского происхождения. При совместном анализе всех липидных биомаркеров повторный анализ подтвердил 26 из 38 ранее описанных случаев колокализации с eQTL и выявил 14 новых случаев, что подчёркивает ценность формального статистического тестирования. В трёх случаях ранее описанных пар eQTL—липидный признак (SYPL2, IFT172, TBKBP1), для которых, согласно нашему анализу, картина eQTL не согласовывалась с ассоциацией липидного признака, мы выявили альтернативные случаи колокализации с SORT1, GCKR и KPNB1. Это указывает на то, что именно эти гены с большей вероятностью являются причинными в соответствующих геномных интервалах. Важная особенность метода заключается в возможности получать итоговые статистические показатели на основе сводной статистики для отдельных однонуклеотидных полиморфизмов, что позволяет проводить систематические сопоставления нескольких наборов данных GWAS по типу метаанализа (реализовано онлайн: http://coloc.cs.ucl.ac.uk/coloc/). Предложенная методология позволяет выявлять кандидатные причинные гены в ассоциированных геномных интервалах и имеет непосредственное значение для понимания сложных заболеваний, а также для разработки лекарственных препаратов, воздействующих на патологические сигнальные пути.