Противоречия и спорные вопросы, связанные с амилоидной гипотезой болезни Альцгеймера

В течение более 20 лет амилоидная гипотеза определяла стратегии разработки лекарственных препаратов для лечения болезни Альцгеймера. Мы рассматриваем, почему накопление олигомеров бета-амилоида (Aβ) обычно считают причиной потери синапсов и нейродегенерации при болезни Альцгеймера. Мы дополняем и обновляем аргументы «за» и «против» амилоидной гипотезы с учётом новых данных и их интерпретаций, а также рассматриваем причины её возможной терапевтической несостоятельности. Мы отмечаем ряд нерешённых вопросов, включая наличие отложений Aβ у людей с сохранными когнитивными функциями, слабую связь между выраженностью амилоидных бляшек и когнитивными нарушениями, неопределённость в отношении биохимической природы, наличия и роли олигомерных форм Aβ в организме, смещение доклинических моделей болезни Альцгеймера в пользу амилоидной гипотезы, а также недостаточно объяснённую патологическую неоднородность и сопутствующие заболевания при болезни Альцгеймера. Мы также показываем, как многочисленные данные, приводимые в поддержку амилоидной гипотезы, включая генетические связи с заболеванием, можно интерпретировать без признания роли Aβ в патогенезе болезни Альцгеймера. Мы приходим к выводу, что необходимо расширить представления о патогенезе за пределы патологии Aβ и тау, и предлагаем несколько направлений дальнейших исследований болезни Альцгеймера, которые, по нашему мнению, имеют принципиальное значение для понимания её патогенеза.