SGLT2 как терапевтическая мишень при сахарном диабете: базовая физиология и последствия

Традиционная терапия сахарного диабета 1-го и 2-го типа часто сопровождается побочными эффектами, включая увеличение массы тела и гипогликемию, которые могут нивелировать преимущества снижения уровня глюкозы в крови. Почки фильтруют и реабсорбируют большие количества глюкозы, поэтому при нормогликемии моча практически не содержит глюкозы. Натрий-глюкозный котранспортер 2-го типа (SGLT2), расположенный в начальном отделе проксимального канальца, реабсорбирует основную часть профильтрованной глюкозы. Остаток глюкозы реабсорбируется натрий-глюкозным котранспортером 1-го типа (SGLT1) в дистальном отделе проксимального канальца. При сахарном диабете почечная реабсорбция глюкозы усиливается вследствие увеличения нагрузки глюкозой на канальцы и экспрессии SGLT2 (что показано у мышей), поддерживая гипергликемию. Ингибиторы SGLT2 усиливают выведение глюкозы с мочой и тем самым снижают уровень глюкозы в крови при сахарном диабете 1-го и 2-го типа. Зависимое от нагрузки усиление реабсорбции глюкозы, опосредованной SGLT1, объясняет, почему ингибиторы SGLT2 при нормогликемии увеличивают выведение глюкозы с мочой лишь примерно до 50% от количества профильтрованной глюкозы. Участие SGLT1 в реабсорбции глюкозы в почках и кишечнике служит обоснованием разработки двойных ингибиторов SGLT1/2. Ингибиторы SGLT2 снижают уровень глюкозы в крови независимо от инсулина и вызывают плейотропные эффекты, которые могут иметь значение для снижения сердечно-сосудистого риска. Продолжающиеся долгосрочные клинические исследования должны определить, обладают ли ингибиторы SGLT2 более благоприятным профилем безопасности и обеспечивают ли они более выраженную сердечно-сосудистую пользу по сравнению с традиционными препаратами.