Влияние гормональной терапии на когнитивные функции и настроение у женщин в ранней постменопаузе: результаты рандомизированного контролируемого исследования KEEPS-Cog

Введение: По имеющимся данным, менопаузальная гормональная терапия (МГТ) повышает риск снижения когнитивных функций у женщин старше 65 лет. Неизвестно, существует ли такой риск у женщин, недавно вступивших в постменопаузу, и влияет ли МГТ на настроение у более молодых женщин. В дополнительном исследовании когнитивных функций и эмоционального состояния KEEPS-Cog, проведённом в рамках исследования ранней профилактики эстрогенами Kronos (KEEPS), оценивали влияние МГТ продолжительностью до 4 лет на когнитивные функции и настроение у женщин в ранней постменопаузе.

Методы и результаты: Исследование KEEPS представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое клиническое исследование, проведённое в девяти академических медицинских центрах США. Из 727 женщин, включённых в исследование KEEPS, 693 (95,3%) приняли участие в дополнительном исследовании KEEPS-Cog: 220 женщин были рандомизированы для получения в течение 4 лет 0,45 мг/сут пероральных конъюгированных лошадиных эстрогенов (o-CEE) и 200 мг/сут микронизированного прогестерона (m-P) в первые 12 дней каждого месяца; 211 женщин — для получения 50 мкг/сут трансдермального эстрадиола (t-E2) и 200 мг/сут m-P в первые 12 дней каждого месяца; 262 женщины — для получения плацебо в таблетках и пластырях. Основными исходами были модифицированная краткая шкала оценки психического статуса (3MS), четыре когнитивных фактора — вербальное обучение и память, слуховое внимание и рабочая память, зрительное внимание и исполнительные функции, скорость обработки языковой информации и психическая гибкость — и показатель настроения по шкале «Профиль состояний настроения» (POMS). Влияние МГТ анализировали с помощью линейных моделей со смешанными эффектами, которые позволяют использовать все доступные данные каждой участницы, включая данные при пропущенных наблюдениях. Данные участниц с полным и неполным набором наблюдений сравнивали для оценки возможного смещения, связанного с пропущенными данными. Для статистически значимых результатов рассчитывали размеры эффекта (ES), чтобы оценить выраженность изменений. Средний возраст участниц составлял 52,6 года; после последней менструации в среднем прошло 1,4 года. К 48-му месяцу из 693 женщин, давших согласие на участие в дополнительном исследовании KEEPS-Cog, 169 (24,4%) выбыли из наблюдения при оценке когнитивных функций (3MS и когнитивные факторы), а 158 (22,8%) — при оценке настроения (POMS). Однако поскольку линейные модели со смешанными эффектами используют все доступные данные, включая данные женщин с пропущенными наблюдениями, в окончательный анализ вошли 95,5% участниц (n = 662 в анализе когнитивных исходов и n = 661 в анализе настроения). Для включения в анализ женщины должны были предоставить исходные данные и данные как минимум одного визита после исходного. Средняя продолжительность наблюдения составила 2,85 года (стандартное отклонение [SD] = 0,49) для когнитивных исходов и 2,76 года (SD = 0,57) для показателей настроения. Преимуществ МГТ в отношении когнитивных исходов не выявлено. Согласно расчетам модели, у женщин, получавших o-CEE, за 48 месяцев лечения по сравнению с женщинами, получавшими плацебо, уменьшились выраженность симптомов депрессии и тревоги. Расчетное значение для подшкалы депрессии составило −5,36 × 10⁻² (95% ДИ от −8,27 × 10⁻² до −2,44 × 10⁻²; ES = 0,49; p < 0,001), а для подшкалы тревоги — −3,01 × 10⁻² (95% ДИ от −5,09 × 10⁻² до −9,34 × 10⁻³; ES = 0,26; p < 0,001). Показатели настроения у женщин, рандомизированных для получения t-E2, были сопоставимы с показателями женщин, получавших плацебо. Важно, что результаты KEEPS-Cog нельзя экстраполировать на лечение продолжительностью более 4 лет.

Выводы: У женщин в ранней постменопаузе МГТ не повлияла на когнитивные функции, вопреки предполагаемой гипотезе. Однако 4-летняя терапия o-CEE оказывала благоприятное влияние на настроение с небольшими или средними размерами эффекта, тогда как 4-летняя терапия t-E2 такого влияния не оказывала. Обобщаемость этих результатов ограничена женщинами в ранней постменопаузе с низким сердечно-сосудистым риском.

Регистрация исследования: ClinicalTrials.gov NCT00154180 и NCT00623311.