Панобиностат, ингибитор гистондеацетилазы, для реактивации латентного вируса у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих подавляющую антиретровирусную терапию: клиническое исследование фазы 1/2 в одной группе

Введение: Активация экспрессии латентного вируса может стать одним из компонентов стратегии излечения от ВИЧ. Мы оценили способность ингибитора гистондеацетилазы панобиностата нарушать латентность ВИЧ-1, а также безопасность такого подхода.

Методы: В это клиническое исследование фазы 1/2 включали взрослых пациентов без виремии, получавших лечение по поводу ВИЧ-инфекции в университетской больнице Орхуса, Дания. На фоне комбинированной антиретровирусной терапии участники принимали панобиностат внутрь в дозе 20 мг 3 раза в неделю через неделю на протяжении 8 недель. Первичной конечной точкой было изменение по сравнению с исходным уровнем количества клеточно-ассоциированной несплайсированной РНК ВИЧ. Вторичными конечными точками были безопасность, содержание РНК ВИЧ в плазме, общее и интегрированное содержание ДНК ВИЧ, число инфекционных единиц на миллион CD4+ Т-лимфоцитов и время до восстановления виремии во время необязательного аналитического прерывания антиретровирусной терапии. Исследование зарегистрировано в ClinicalTrials.gov под номером NCT01680094.

Результаты: В исследование включили 15 пациентов. Во все временные точки на фоне приёма панобиностата уровень клеточно-ассоциированной несплайсированной РНК ВИЧ значимо повышался (p < 0,0001). Медианное максимальное увеличение клеточно-ассоциированной несплайсированной РНК ВИЧ во время лечения панобиностатом составило 3,5 раза (диапазон 2,1–14,4). Панобиностат вызывал появление виремии в плазме: отношение шансов по сравнению с исходным уровнем составило 10,5 (95% ДИ 2,2–50,3; p = 0,0002). Мы зарегистрировали преходящее снижение общего содержания ДНК ВИЧ, однако в совокупности по группе не выявили уменьшения общего или интегрированного содержания ДНК ВИЧ, а также числа инфекционных единиц на миллион CD4+ Т-лимфоцитов. Девять пациентов приняли участие в аналитическом прерывании терапии; медианное время до восстановления виремии составило 17 дней (диапазон 14–56). Панобиностат хорошо переносился. Зарегистрировали 45 нежелательных явлений, однако лишь 16 из них (все 1-й степени) предположительно были связаны с приёмом панобиностата.

Интерпретация: Панобиностат эффективно нарушает латентность ВИЧ in vivo и является перспективным кандидатом для будущих комбинированных клинических исследований, направленных на эрадикацию ВИЧ. Однако панобиностат не уменьшал число латентно инфицированных клеток, поэтому для значимого воздействия на латентный резервуар ВИЧ этот подход, вероятно, необходимо сочетать с другими стратегиями.

Финансирование: Датский совет по стратегическим исследованиям и Орхусский университет.