Химиоиммунотерапия метотрексатом, цитарабином, тиотепой и ритуксимабом (режим MATRix) у пациентов с первичной лимфомой центральной нервной системы: результаты первой рандомизации исследования фазы 2 International Extranodal Lymphoma Study Group-32 (IELSG32)

Введение: Стандарт лечения пациентов с первичной лимфомой центральной нервной системы пока не определён. Эффективные схемы нередко связаны с повышенным риском гематологической или неврологической токсичности. В этом исследовании оценивали переносимость и эффективность добавления ритуксимаба с тиотепой или без неё к комбинации метотрексата и цитарабина (режим MATRix), а затем во второй рандомизации сравнивали консолидацию с помощью тотального облучения мозга или аутологичной трансплантации стволовых клеток у пациентов с первичной лимфомой центральной нервной системы. В статье представлены результаты первой рандомизации.

Методы: В международное рандомизированное исследование фазы 2 International Extranodal Lymphoma Study Group-32 (IELSG32) включали ВИЧ-отрицательных пациентов в возрасте 18-70 лет с впервые диагностированной первичной лимфомой центральной нервной системы и измеряемым заболеванием из 53 онкологических центров пяти европейских стран (Дании, Германии, Италии, Швейцарии и Великобритании). Пациентов случайным образом распределяли в соотношении 1:1:1 в три группы: 4 курса метотрексата в дозе 3,5 г/м2 в 1-й день плюс цитарабин в дозе 2 г/м2 дважды в сутки во 2-й и 3-й дни (группа A); ту же комбинацию плюс 2 введения ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 в дни -5 и 0 (группа B); ту же комбинацию метотрексата, цитарабина и ритуксимаба плюс тиотепа 30 мг/м2 в 4-й день (группа C), с повторением лечения каждые 3 недели. Пациентов с ответом на лечение или стабильным заболеванием после первого этапа затем случайным образом распределяли между тотальным облучением мозга и аутологичной трансплантацией стволовых клеток. Для обеих рандомизаций использовали схему случайных блоков переставляемой длины (размер блока 4), а внутри каждой страты — сгенерированный компьютером список рандомизации, что обеспечивало скрытие распределения. Рандомизацию стратифицировали по шкале риска IELSG (низкий, промежуточный или высокий риск). После распределения по вмешательствам ослепление не применяли. Первичной конечной точкой первой рандомизации была частота полных ремиссий, анализируемая в модифицированной популяции intention-to-treat. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov под номером NCT01011920.

Результаты: С 19 февраля 2010 года по 27 августа 2014 года включили 227 подходящих пациентов. Оценке подлежали 219 из 227 включённых пациентов. При медиане наблюдения 30 месяцев (межквартильный размах 22-38) у пациентов, получавших ритуксимаб и тиотепу, частота полной ремиссии составила 49% (95% ДИ 38-60) по сравнению с 23% (14-31) у получавших только метотрексат и цитарабин (отношение рисков 0,46; 95% ДИ 0,28-0,74) и 30% (21-42) у получавших метотрексат, цитарабин и ритуксимаб (0,61; 0,40-0,94). Тяжёлая гематологическая токсичность 4-й степени встречалась чаще у пациентов, получавших метотрексат, цитарабин, ритуксимаб и тиотепу, однако инфекционные осложнения в трёх группах были сопоставимыми. Наиболее частыми нежелательными явлениями 3-4-й степени во всех трёх группах были нейтропения, тромбоцитопения, анемия и фебрильная нейтропения или инфекции. От токсичности умерли 13 (6%) пациентов.

Выводы: С учётом ограничений дизайна рандомизированного исследования фазы 2, исследование IELSG32 предоставляет высокий уровень доказательности в пользу режима MATRix как новой стандартной химиоиммунотерапии для пациентов в возрасте до 70 лет с впервые диагностированной первичной лимфомой центральной нервной системы, а также как контрольной группы для будущих рандомизированных исследований.