Фитоэстроген бакучиол подавляет рост рака молочной железы in vitro и in vivo, вызывая остановку клеточного цикла в S-фазе и апоптоз

Фитоэстрогены рассматривают как альтернативу заместительной гормональной терапии (ЗГТ), которая, как показано, повышает риск рака молочной железы. Однако влияние фитоэстрогенов на развитие рака молочной железы изучено недостаточно. Бакучиол — активный компонент традиционного китайского лекарственного сырья Fructus Psoraleae, представляющего собой высушенные зрелые плоды псоралеи костянковой (Psoralea corylifolia L., Fabaceae). Эстрогенная активность бакучиола in vitro и in vivo, а также его противоопухолевое действие при раке молочной железы изучены недостаточно. Мы установили, что бакучиол дозозависимо (0–1 мкг/мл) индуцировал экспрессию GFP у трансгенных рыб медака (Oryzias melastigma, Tg, Chg:GFP), что свидетельствует о его эстрогенной активности in vivo. Низкая концентрация бакучиола (1 мкг/мл) стимулировала пролиферацию клеток MCF-7 и повышала экспрессию ERα; эти эффекты блокировал антиэстроген ICI 182780, что указывает на эстрогенную активность бакучиола in vitro. Полученные данные показали, что высокие концентрации бакучиола (>2 мкг/мл) подавляли рост клеток рака молочной железы, причём антипролиферативный эффект был сильнее, чем у ресвератрола — широко изучаемого аналога бакучиола. Для дальнейшего изучения противоопухолевого действия бакучиола in vitro использовали высокие концентрации (4, 7 и 10 мкг/мл). Бакучиол повышал экспрессию ERβ и подавлял экспрессию ERα в клетках MCF-7. Он также вызывал остановку клеточного цикла в S-фазе в клетках MCF-7 и MDA-MB-231; кофеин устранял этот эффект. Подавление экспрессии p21 в клетках MCF-7 также частично ослабляло остановку клеточного цикла в S-фазе. Она сопровождалась повышением экспрессии ATM, фосфорилированного Cdc2 (Tyr15), Myt1, фосфорилированного Wee1 (Ser642), p21 и Cyclin B1. Это позволяет предположить, что подавление активации Cdc2 играет важную роль в остановке клеточного цикла в S-фазе под действием бакучиола. Кроме того, бакучиол вызывал апоптоз и нарушал потенциал митохондриальной мембраны в клетках MCF-7. Апоптоз, индуцированный бакучиолом, сопровождался повышением экспрессии белков семейства каспаз и семейства Bcl-2, что позволяет предположить вовлечение внутреннего пути апоптоза. Противоопухолевое действие бакучиола in vivo подтвердили на модели ксенотрансплантатов у рыбок данио (Danio rerio, дикий тип AB): концентрация 0,5 мкг/мл значительно уменьшала массу опухолевых клеток MCF-7. В целом эти результаты указывают на потенциальную возможность применения бакучиола в ЗГТ и лечении рака молочной железы.