Приоритизация компонентов природных продуктов, вызывающих фармакокинетические лекарственные взаимодействия: применение к ингибиторам OATP в грейпфрутовом соке

Природные продукты, включая растительные биологически активные добавки и экзотические напитки, занимают всё большую долю рынка товаров для здоровья. Параллельный рост популярности самостоятельного применения природных продуктов повышает вероятность их одновременного употребления с обычными лекарственными препаратами, что вызывает обеспокоенность в связи с возможными нежелательными взаимодействиями между природными продуктами и лекарствами. Оценка способности природных продуктов вызывать лекарственные взаимодействия затруднена из-за сложного и вариабельного химического состава этих продуктов, поэтому необходим упрощённый подход к доклиническому тестированию, позволяющий определить отдельные компоненты-виновники, требующие дальнейшего изучения. В настоящей работе такой подход оценивали для приоритизации компонентов модельного природного продукта — грейпфрутового сока — как ингибиторов транспорта, опосредованного кишечным полипептидом, транспортирующим органические анионы (OATP). С использованием клеток MDCKII (клетки почки собаки породы бигль типа II линии Madin–Darby), экспрессирующих OATP2B1, и субстрата-маркера эстрон-3-сульфата определяли IC50 для компонентов грейпфрутового сока, представляющих классы флаванонов (нарингин, нарингенин, гесперидин), фуранокумаринов (бергамоттин, 6',7'-дигидроксибергамоттин) и полиметоксифлавонов (нобилетин и тангеретин). Наиболее высокой активностью обладал нобилетин (IC50 3,7 мкМ); 6',7'-дигидроксибергамоттин, нарингин, нарингенин и тангеретин обладали умеренной активностью (IC50 20–50 мкМ), а бергамоттин и гесперидин были наименее активными ингибиторами OATP2B1 (IC50 >300 мкМ). С помощью моделирования кишечной абсорбции на основе физико-химических свойств определяли отношения несвязанной концентрации к IC50 для каждого компонента в энтероцитах и проводили их приоритизацию с использованием заранее заданных пороговых значений. Этот упрощённый подход может применяться к другим природным продуктам, содержащим несколько компонентов, способных вызывать взаимодействия с лекарственными препаратами. © 2016 John Wiley & Sons, Ltd.