Воздействие на систему KEAP1–NRF2 для предотвращения прогрессирования заболеваний почек

Введение: Транскрипционный фактор NRF2 (ядерный фактор, родственный эритроидному фактору 2) играет ключевую роль в антиоксидантном ответе и активирует различные цитопротективные гены, связанные с поддержанием окислительно-восстановительного равновесия и детоксикацией. Активность NRF2 регулирует белок KEAP1 (белок 1, ассоциированный с Kelch-подобным ECH-белком) — сенсор окислительного стресса, который в отсутствие стресса вызывает убиквитинирование NRF2 и его последующую деградацию в протеасомах. Поскольку окислительный стресс — важный патогенетический фактор, способствующий развитию и прогрессированию заболеваний почек, система KEAP1–NRF2 рассматривается как потенциальная терапевтическая мишень для защиты почек.

Сводка: В почках животных моделей острого повреждения почек (ОПП) накапливаются молекулы, связанные с окислительным стрессом, в частности активные формы кислорода; при этом NRF2 активируется лишь кратковременно и незначительно. Генетическое или фармакологическое усиление активности NRF2 в почечных канальцах существенно уменьшает повреждение при ОПП и за счёт снижения окислительного стресса предотвращает прогрессирование ОПП до хронической болезни почек (ХБП). Эти благоприятные эффекты активации NRF2 указывают на важную роль системы KEAP1–NRF2 как мишени для лечения заболеваний почек. Однако исследование фазы 3 ингибитора KEAP1 у пациентов с ХБП 4-й стадии и сахарным диабетом 2-го типа (СД2) было прекращено из-за сердечно-сосудистых событий. Поскольку в недавних фундаментальных исследованиях получены обнадёживающие результаты применения ингибиторов KEAP1 при ХБП умеренной степени тяжести, исследования фазы 2 возобновлены. Результаты текущих исследований показывают, что у пациентов с ХБП 3-й стадии и СД2 ингибитор KEAP1 улучшает скорость клубочковой фильтрации без выявленных проблем с безопасностью.

Ключевой вывод: Система KEAP1–NRF2 — одна из наиболее перспективных терапевтических мишеней при заболеваниях почек; ингибиторы KEAP1 могут стать важным компонентом лечения.