Метахроматическая лейкодистрофия: пакистанская семья с новой мутацией гена ARSA

Дефицит фермента арилсульфатазы A (ARSA) вызывает прогрессирующее нейродегенеративное лизосомное заболевание — метахроматическую лейкодистрофию (МЛД). Диагноз устанавливают с учётом возраста появления неврологических симптомов, нарушений походки, спастичности, снижения сухожильных рефлексов и нейрорадиологических признаков демиелинизации. Цель настоящего исследования — выявить возможные мутации в гене-кандидате ARSA у членов семьи с поздней младенческой формой МЛД. Диагноз МЛД у пациентов с подозрением на это заболевание подтвердили по данным МРТ и низкой активности фермента ARSA в лейкоцитах. Провели секвенирование по Сэнгеру всех кодирующих областей гена ARSA. Изменения нуклеотидной последовательности определяли сравнением полученных данных с последовательностью дикого типа. Экспрессию мРНК анализировали методом ПЦР в реальном времени. У членов семьи выявили новую замену нуклеотида в позиции c.338T>C (p.L113P) гена ARSA; её наличие подтвердили в популяции здоровых лиц с помощью ПЦР с использованием системы амплификации рефрактерных мутаций (ARMS-PCR) и секвенирования по Сэнгеру. Экспрессия мРНК гена ARSA статистически значимо различалась у здоровых лиц и носителей (p = 0,0008). При компьютерном анализе с помощью POLYPHEN, инструмента для прогнозирования патогенности, было предположено, что эта мутация может оказывать повреждающее действие. Моделирование белка с помощью сервера I-TASSER показало влияние мутации на различные домены белка ARSA, имеющего решающее значение для структурной и функциональной целостности фермента. Новая мутация p.L113P, выявленная в пакистанской семье с поздней младенческой формой МЛД, оказывает патогенное и повреждающее действие на структуру и функцию белка ARSA. Это первое сообщение о таком случае в пакистанской популяции, основанное на генетическом анализе.