Методы профилактики и лечения лекарственно-ассоциированного остеонекроза челюсти

Введение: Лекарственно-ассоциированный остеонекроз челюсти (MRONJ) — тяжёлая нежелательная реакция на некоторые препараты, широко применяемые для лечения рака и остеопороза, например бисфосфонаты, деносумаб и антиангиогенные препараты. Она сопровождается прогрессирующим разрушением костной ткани нижней или верхней челюсти. Частота этой нежелательной реакции зависит от препарата, его дозы и продолжительности применения: она может быть низкой, например при приёме бисфосфонатов или деносумаба внутрь для лечения остеопороза либо при таргетной терапии рака антиангиогенными препаратами, и высокой, например при внутривенном введении бисфосфонатов для лечения рака. MRONJ приводит к значительной заболеваемости, ухудшает качество жизни и трудно поддаётся лечению.

Цель: Оценить эффективность вмешательств по сравнению с отсутствием лечения, плацебо или активным контролем для профилактики MRONJ у людей, получающих антирезорбтивные или антиангиогенные препараты. Оценить эффективность нехирургических и хирургических вмешательств, отдельно или в комбинации, по сравнению с отсутствием лечения, плацебо или активным контролем для лечения уже развившегося MRONJ.

Методы: Информационный специалист Кокрейновской группы по здоровью полости рта выполнил поиск в следующих базах данных: реестр испытаний Кокрейновской группы по здоровью полости рта (по 23 ноября 2016 года), Кокрейновский центральный реестр контролируемых исследований (CENTRAL; Кокрейновская библиотека, выпуск 10 за 2016 год), MEDLINE Ovid (с 1946 года по 23 ноября 2016 года) и Embase Ovid (с 23 мая по 23 ноября 2016 года). Для поиска продолжающихся исследований использовали реестр клинических исследований Национальных институтов здравоохранения США (ClinicalTrials.gov) и Международную платформу регистрации клинических исследований Всемирной организации здравоохранения. При поиске в электронных базах не ограничивали язык публикации и её статус. Поиск в Embase ограничили последними шестью месяцами в связи с проектом Cochrane Embase, направленным на выявление всех клинических исследований и их включение в CENTRAL.

Критерии отбора: В обзор включали рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), в которых сравнивали один метод вмешательства с другим для профилактики или лечения MRONJ. При оценке профилактики основным исходом была частота развития MRONJ; вторичными исходами — качество жизни, время до наступления события, частота осложнений и побочных эффектов вмешательства. При оценке лечения уже развившегося MRONJ основным исходом было заживление; вторичными — качество жизни, рецидивы, частота осложнений и побочных эффектов вмешательства.

Сбор и анализ данных: Два автора обзора независимо отбирали результаты поиска, извлекали данные и оценивали риск систематической ошибки включённых исследований. Для дихотомических исходов рассчитывали отношение рисков (ОР) или отношение частот и 95% доверительные интервалы (ДИ).

Результаты: В обзор включили пять РКИ с участием 1218 человек: в трёх изучали профилактику MRONJ, в двух — лечение уже развившегося заболевания. Во всех исследованиях участвовали только пациенты, получавшие бисфосфонаты, поэтому весь спектр препаратов, связанных с MRONJ, не был охвачен.

Профилактика MRONJ. В одном исследовании у мужчин с метастатическим раком предстательной железы, получавших золедроновую кислоту, стандартную помощь сравнивали с регулярными стоматологическими осмотрами каждые три месяца и профилактическими мерами, включая антибиотики перед удалением зубов и способы закрытия раны, исключающие обнажение и загрязнение костной ткани. Вмешательство, по-видимому, снижало риск MRONJ: ОР 0,10; 95% ДИ 0,02–0,39 (253 участника; доказательства низкого качества). Вторичные исходы не оценивали.

Поскольку дентоальвеолярные операции считаются частым фактором риска развития MRONJ, в одном исследовании оценивали влияние плазмы, обогащённой факторами роста (PRGF), на профилактику MRONJ у пациентов с раком, которым удаляли зубы. Доказательств было недостаточно, чтобы подтвердить или опровергнуть пользу PRGF по сравнению со стандартным лечением: ОР 0,08; 95% ДИ 0,00–1,51 (176 участников; доказательства очень низкого качества). Вторичные исходы не оценивали. В другом исследовании сравнивали закрытие раны первичным и вторичным натяжением после удаления зубов у пациентов, принимавших бисфосфонаты внутрь (700 участников). Ни интраоперационных осложнений, ни послеоперационных случаев MRONJ не зарегистрировали. Качество жизни не оценивали.

Лечение MRONJ. В одном исследовании гипербарическую оксигенотерапию (ГБО) в дополнение к стандартному лечению (антисептические полоскания, антибиотики и хирургическое вмешательство) сравнивали со стандартным лечением без ГБО. Добавление ГБО не приводило к статистически значимому улучшению заживления MRONJ: на последнем контрольном визите ОР составило 1,56 (95% ДИ 0,77–3,18; в анализ включили 46 участников; доказательства очень низкого качества). Данные о качестве жизни представили только в виде качественного сравнения показателей внутри групп, поэтому оценить эффект лечения на качество жизни было невозможно. Другие вторичные исходы не оценивали.

В другом РКИ при хирургическом лечении MRONJ сравнивали секвестрэктомию под контролем аутофлуоресценции и флуоресценции тетрациклина. Ни в один из сроков наблюдения статистически значимых различий не выявили; через год ОР составило 1,05 (95% ДИ 0,86–1,30; в анализ включили 34 участника; доказательства очень низкого качества). Вторичные исходы не оценивали.

Выводы: Профилактика MRONJ. Одно открытое РКИ даёт некоторые основания полагать, что стоматологические осмотры каждые три месяца и профилактические меры могут быть эффективнее стандартной помощи для снижения частоты MRONJ у пациентов с распространённым раком, получающих бисфосфонаты внутривенно. Уверенность в этих доказательствах низкая. Данных недостаточно, чтобы подтвердить или опровергнуть пользу двух изученных профилактических вмешательств: введения PRGF в лунку удалённого зуба и закрытия раны первичным или вторичным натяжением.

Лечение MRONJ. Имеющихся данных недостаточно, чтобы подтвердить или опровергнуть пользу гипербарической оксигенотерапии в дополнение к стандартному лечению. Данных также недостаточно для выводов о преимуществе хирургического вмешательства под контролем аутофлуоресценции по сравнению с контролем флуоресценции тетрациклина.