Локальное применение бисфосфоната для вытеснения остаточного препарата улучшает заживление лунки после удаления зуба и уменьшает остеонекроз у мышей, получавших золедронат

Остеонекроз челюсти, связанный с бисфосфонатами (БФ; ранее — BRONJ), теперь обозначаемый более широким термином «лекарственно-ассоциированный остеонекроз челюсти» (MRONJ), — тяжёлое осложнение, представляющее значительный риск для онкологических пациентов, получавших высокодозную внутривенную инфузию мощного азотсодержащего бисфосфоната (Н-БФ). В настоящее время не существует клинических методов профилактики или эффективного лечения MRONJ. Патофизиологические механизмы заболевания изучены не полностью, однако предполагается, что накопленный в челюстной кости адсорбированный Н-БФ может быть связан с развитием BRONJ по одному или нескольким механизмам. Мы предположили, что удаление из альвеолярной кости предварительно адсорбированного Н-БФ, общего для этих патологических механизмов, может стать эффективным способом профилактики или лечения. В этом исследовании показано, что предварительно адсорбированный на поверхности челюстно-черепной кости мышей in vivo флуоресцентно меченный БФ можно вытеснить последующим введением других БФ. Ранее мы описали модели BRONJ у грызунов, в которых лечение Н-БФ, например золедронатом (ZOL), сочетали с провоцирующими стоматологическими факторами, такими как удаление зуба. Мы усовершенствовали модель на мышах, используя гелеобразный корм в первые 7 дней заживления раны после удаления зуба. Это уменьшило влияние застревания пищевых гранул в открытой костной лунке. В усовершенствованной модели не развивается выраженное обнажение челюстной кости, характерное для BRONJ, однако отчётливо проявляются остеонекроз вокруг лунки и хроническое воспаление дёсен. В этой модели in vivo мы изучили влияние безопасного вытеснения остаточного Н-БФ другим бисфосфонатом на заживление раны после удаления зуба. Системное внутривенное введение бисфосфоната низкой активности (БФНА; неактивного в концентрации 100 мкМ в стандартном тесте подавления пренилирования белков) не приводило к значимому уменьшению остеонекроза челюстной кости. Затем мы разработали форму БФНА для введения в полость рта: её инъекция в десну рядом с зубом перед удалением значительно уменьшала площадь некроза остеоцитов. Кроме того, характер заживления после удаления зуба нормализовался: слизистая оболочка полости рта своевременно закрывалась без эпителиальной гиперплазии, воспаление дёсен значительно уменьшалось, а лунка в большей степени заполнялась новой костью. Полученные результаты согласуются с гипотезой о том, что местное введение бисфосфоната-вытеснителя перед стоматологическим вмешательством может снизить содержание остаточного Н-БФ на прилежащих поверхностях челюстной кости ниже порогового уровня, способствующего некрозу остеоцитов. Это наблюдение может стать концептуальной основой новой стратегии улучшения заживления лунки у пациентов, получающих БФ, при сохранении терапевтического эффекта антирезорбтивного Н-БФ в позвонках и костях конечностей.