Деносумаб и золедроновая кислота для лечения поражения костей при впервые диагностированной множественной миеломе: международное двойное слепое рандомизированное исследование фазы 3 с двойной имитацией и контрольной группой

Введение: Для множественной миеломы характерны выработка моноклонального парапротеина и остеолитические очаги, которые часто приводят к скелетным осложнениям: компрессии спинного мозга, патологическим переломам, хирургическому вмешательству или лучевой терапии на поражённую кость. Деносумаб — моноклональное антитело к RANKL — снижает риск скелетных осложнений, связанных с костными поражениями или метастазами, у пациентов с распространёнными солидными опухолями. Цель исследования — оценить эффективность и безопасность деносумаба по сравнению с золедроновой кислотой для профилактики скелетных осложнений у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой.

Методы: В международном двойном слепом рандомизированном исследовании фазы 3 с двойной имитацией и активной контрольной группой в 259 центрах 29 стран пациентов в возрасте 18 лет и старше с симптомной впервые диагностированной множественной миеломой и как минимум одним подтверждённым остеолитическим очагом случайным образом распределяли (1:1) в одну из двух групп. Рандомизацию проводили централизованно с помощью интерактивной голосовой системы, используя фиксированный список стратифицированной рандомизации с переставляемыми блоками размером четыре. Пациенты получали подкожно деносумаб 120 мг и внутривенно плацебо либо внутривенно золедроновую кислоту 4 мг и подкожно плацебо каждые 4 недели. В обеих группах также применяли выбранную исследователями терапию первой линии против миеломы. Стратификацию проводили с учётом планируемой аутологичной трансплантации, терапии против миеломы, стадии по Международной системе стадирования, перенесённых скелетных осложнений и региона. Исследовательская группа и пациенты не знали о распределении по группам. Первичной конечной точкой была не меньшая эффективность деносумаба по сравнению с золедроновой кислотой по времени до первого скелетного осложнения; анализ проводили в полной выборке (все рандомизированные пациенты). Все показатели безопасности анализировали в выборке безопасности, включавшей рандомизированных пациентов, получивших не менее одной дозы активного исследуемого препарата. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov под номером NCT01345019.

Результаты: С 17 мая 2012 года по 29 марта 2016 года в исследование включили 1718 пациентов и случайным образом распределили по 859 человек в каждую группу. Первичная конечная точка была достигнута: деносумаб не уступал золедроновой кислоте по времени до первого скелетного осложнения (отношение рисков 0,98; 95% ДИ 0,85–1,14; p=0,010). Не менее одной дозы исследуемого препарата получили 1702 пациента, включённых в анализ безопасности: 850 в группе деносумаба и 852 в группе золедроновой кислоты. Наиболее частыми нежелательными явлениями 3-й степени тяжести и выше, возникшими во время лечения деносумабом и золедроновой кислотой соответственно, были нейтропения (126 [15%] против 125 [15%]), тромбоцитопения (120 [14%] против 103 [12%]), анемия (100 [12%] против 85 [10%]), фебрильная нейтропения (96 [11%] против 87 [10%]) и пневмония (65 [8%] против 70 [8%]). Нефротоксичность зарегистрировали у 85 (10%) пациентов в группе деносумаба и у 146 (17%) в группе золедроновой кислоты; нежелательные явления в виде гипокальциемии — у 144 (17%) и 106 (12%) пациентов соответственно. Частота остеонекроза челюсти статистически значимо не различалась между группами деносумаба и золедроновой кислоты (35 [4%] против 24 [3%]; p=0,147). Наиболее частым серьёзным нежелательным явлением в обеих группах была пневмония (71 [8%] против 69 [8%]). Один пациент в группе золедроновой кислоты умер от остановки сердца; смерть была признана связанной с лечением.

Выводы: У пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой деносумаб не уступал золедроновой кислоте по времени до скелетного осложнения. Результаты исследования позволяют рассматривать деносумаб как дополнительный вариант стандартного лечения пациентов с множественной миеломой и поражением костей.

Финансирование: Amgen.