Парацетамол (ацетаминофен) при открытом артериальном протоке у недоношенных детей и детей с низкой массой тела при рождении

Введение: У недоношенных детей артериальный проток часто не закрывается, поэтому требуется его медикаментозное или хирургическое закрытие. Открытый артериальный проток (ОАП) можно закрыть хирургически или медикаментозно с помощью одного из двух ингибиторов простагландинов — индометацина или ибупрофена. По данным отдельных клинических наблюдений, альтернативой для закрытия ОАП может быть парацетамол. Также сообщалось о связи между воздействием парацетамола до или после рождения и последующим развитием аутизма или расстройства аутистического спектра.

Цель: Оценить эффективность и безопасность внутривенного или перорального парацетамола по сравнению с плацебо или отсутствием вмешательства, внутривенным индометацином, внутривенным или пероральным ибупрофеном либо другими ингибиторами циклооксигеназы для лечения ОАП, диагностированного с помощью эхокардиографии, у недоношенных детей или детей с низкой массой тела при рождении.

Методы поиска: Для поиска рандомизированных и квазирандомизированных исследований мы использовали стандартную стратегию поиска Кокрейновской группы по неонатологии. Поиск проводили в Кокрейновском центральном регистре контролируемых исследований (CENTRAL, выпуск 10 за 2017 год), MEDLINE через PubMed (с 1966 года по 6 ноября 2017 года), Embase (с 1980 года по 6 ноября 2017 года) и CINAHL (с 1982 года по 6 ноября 2017 года). Мы также искали исследования в реестрах клинических испытаний, материалах конференций и списках литературы найденных публикаций.

Критерии отбора: Мы включали рандомизированные контролируемые исследования, в которых парацетамол сравнивали с отсутствием вмешательства, плацебо или другими средствами для закрытия ОАП независимо от дозы, продолжительности и способа введения препарата. В исследования включали недоношенных детей с постменструальным возрастом ≤ 34 недель. Отбирали исследования как профилактического, так и терапевтического применения парацетамола. Результаты поиска оценивали оба автора; окончательный отбор потенциально подходящих статей проводили по итогам обсуждения.

Сбор и анализ данных: Сбор и анализ данных проводили в соответствии с методами Кокрейновской группы по неонатологии. При наличии данных качество доказательств для следующих исходов оценивали по системе GRADE: отсутствие закрытия протока после первого курса лечения; нарушения нейроразвития; смертность от любой причины во время первоначальной госпитализации; желудочно-кишечное кровотечение или положительный анализ кала на скрытую кровь; концентрация креатинина в сыворотке после лечения (мкмоль/л).

Результаты: В анализ включили восемь исследований с участием 916 детей. В одном из них парацетамол сравнивали одновременно с ибупрофеном и индометацином. В пяти исследованиях, включивших 559 детей, парацетамол для лечения ОАП сравнивали с ибупрофеном. Частота отсутствия закрытия протока после первого курса лечения существенно не различалась между группами парацетамола и ибупрофена (типичное отношение рисков (ОР) 0,95; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,75–1,21; типичная разность рисков −0,02; 95% ДИ от −0,09 до 0,09); I² = 0% для ОР и разности рисков; качество доказательств умеренное. В четырёх исследованиях (n = 537) оценивали желудочно-кишечные кровотечения: в группе парацетамола их было меньше, чем в группе ибупрофена (типичное ОР 0,28; 95% ДИ 0,12–0,69; типичная разность рисков −0,06; 95% ДИ от −0,09 до −0,02); I² = 0% для ОР и разности рисков; число больных, которых необходимо лечить для предотвращения одного дополнительного неблагоприятного исхода, — 17 (95% ДИ 11–50); качество доказательств умеренное. В четырёх исследованиях концентрация креатинина в сыворотке была ниже в группе парацетамола, чем в группе ибупрофена (качество доказательств умеренное); в двух исследованиях (n = 290) после лечения в группе парацетамола также была ниже концентрация билирубина в сыворотке. Число тромбоцитов и суточный диурез в группе парацетамола были выше, чем в группе ибупрофена. В одном исследовании оценивали отдалённые исходы после лечения парацетамолом или ибупрофеном в возрасте 18–24 месяцев. Существенных различий в неврологических исходах не выявлено (n = 61); качество доказательств низкое.

В двух исследованиях с участием 80 детей профилактическое применение парацетамола для закрытия ОАП сравнивали с плацебо или отсутствием вмешательства. После 4–5 дней лечения отсутствие закрытия протока встречалось реже при применении парацетамола: результат был погранично статистически значимым для типичного ОР 0,49 (95% ДИ 0,24–1,00; P = 0,05), но статистически значимым для типичной разности рисков −0,21 (95% ДИ от −0,41 до −0,02); I² = 0% для ОР и разности рисков; число больных, которых необходимо лечить для предотвращения одного дополнительного неблагоприятного исхода, — 5 (95% ДИ 2–50); качество доказательств низкое.

В двух исследованиях (n = 277) парацетамол сравнивали с индометацином. Частота отсутствия закрытия ОАП существенно не различалась (типичное ОР 0,96; 95% ДИ 0,55–1,65; I² = 11%; типичная разность рисков −0,01; 95% ДИ от −0,09 до 0,08; I² = 17%); качество доказательств низкое. Концентрация креатинина в сыворотке была значительно ниже, а число тромбоцитов и суточный диурез — значительно выше в группе парацетамола, чем в группе индометацина.

Выводы авторов: Доказательства умеренного качества по системе GRADE указывают, что парацетамол по эффективности сопоставим с ибупрофеном; доказательства низкого качества свидетельствуют о его большей эффективности по сравнению с плацебо или отсутствием вмешательства и сопоставимой эффективности с индометацином при закрытии ОАП. Неврологические исходы у детей, получавших парацетамол или ибупрофен, не различались, однако эти данные имеют низкое качество и получены только в одном исследовании. Учитывая опасения по поводу влияния воздействия парацетамола до и после рождения на нейроразвитие, во все исследования применения парацетамола у новорождённых необходимо включать наблюдение как минимум до возраста 18–24 месяцев после рождения. Зарегистрировано не менее 19 продолжающихся исследований. До получения их результатов нельзя давать рекомендации о возможном рутинном применении парацетамола у новорождённых.