Противогрибковая терапия новорождённых с инвазивной грибковой инфекцией

Обоснование: Для лечения новорождённых с предполагаемой или подтверждённой инвазивной грибковой инфекцией доступны различные противогрибковые препараты, лекарственные формы и комбинации препаратов. Необходимо оценить их сравнительные преимущества и недостатки.

Цель: Оценить пользу и вред лечения одним противогрибковым препаратом, комбинацией препаратов или лекарственной формой по сравнению с другим вариантом лечения в отношении смертности и заболеваемости новорождённых с предполагаемой или подтверждённой инвазивной грибковой инфекцией.

Методы поиска: Мы провели поиск в базах данных CENTRAL, MEDLINE, Embase и Emcare, а также в трёх регистрах клинических исследований по 14 ноября 2025 года; поиск в CINAHL — по июнь 2025 года. Мы также изучили списки литературы включённых исследований и обзоров.

Критерии включения: Мы включали рандомизированные контролируемые исследования и квазирандомизированные контролируемые исследования, в которых один противогрибковый препарат или комбинацию препаратов сравнивали с другим препаратом или комбинацией у новорождённых (недоношенных и доношенных) с предполагаемой или подтверждённой инвазивной грибковой инфекцией. Исследования с перекрёстным дизайном и исследования с плацебо в качестве препарата сравнения исключали.

Исходы: Нас интересовали следующие исходы: смерть от любой причины до выписки из стационара; умеренное или тяжёлое нарушение нервно-психического развития; нежелательные реакции, связанные с противогрибковым препаратом и приводившие к прекращению терапии; продолжительность госпитализации; интенсификация противомикробной терапии.

Риск систематической ошибки: Для оценки риска систематической ошибки мы использовали инструмент Cochrane Risk of Bias 1 (RoB 1).

Методы синтеза: Для каждого исхода мы по возможности выполняли метаанализ, рассчитывая отношения рисков (ОР) и разности рисков (РР) с 95% доверительными интервалами (ДИ) для дихотомических исходов и разности средних (РС) с 95% ДИ для непрерывных исходов. Определённость доказательств оценивали по системе GRADE.

Включённые исследования: Мы включили шесть исследований (229 младенцев), в которых один противогрибковый препарат или комбинацию препаратов сравнивали с другим вариантом лечения у новорождённых. В исследованиях использовали разные противогрибковые препараты: в одном амфотерицин B сравнивали с флуконазолом, в двух — с микафунгином, ещё в двух — с каспофунгином, а в одном микафунгин сравнивали с флуконазолом. Исследования преимущественно проводились в странах с высоким и средним уровнем дохода.

Синтез результатов: Определённость доказательств по всем исходам была снижена из-за ограничений дизайна исследований (например, систематической ошибки, связанной с отсутствием ослепления при проведении вмешательства, и систематической ошибки выявления из-за отсутствия ослепления при оценке исходов), косвенности и серьёзной неточности результатов: доверительные интервалы были широкими, а число событий — небольшим.

Флуконазол по сравнению с амфотерицином B: Мы крайне не уверены в том, как флуконазол влияет на смертность от любой причины до выписки из стационара (ОР 0,73; 95% ДИ от 0,26 до 2,05; I² неприменим; 1 исследование, 23 участника; доказательства очень низкой определённости), нежелательные реакции, связанные с противогрибковым препаратом и приведшие к прекращению терапии (ОР не поддаётся оценке; 1 исследование, 23 участника; доказательства очень низкой определённости), или продолжительность госпитализации (РС −2,70; 95% ДИ от −26,50 до 21,10; I² неприменим; 1 исследование, 23 участника; доказательства очень низкой определённости) по сравнению с амфотерицином B (при наличии грибкового менингита дополнительно применяли 5-фторцитозин, но ни одному участнику он не потребовался). Ни в одном исследовании не оценивали комбинированный исход, включавший умеренное или тяжёлое нарушение нервно-психического развития, либо интенсификацию противогрибковой терапии.

Микафунгин по сравнению с амфотерицином B: Мы крайне не уверены в том, как микафунгин влияет на смертность от любой причины до выписки из стационара (ОР 1,20; 95% ДИ от 0,29 до 4,90; I² = 0%; 2 исследования, 86 участников; доказательства очень низкой определённости), нежелательные реакции, связанные с противогрибковым препаратом и приведшие к прекращению терапии (ОР не поддаётся оценке; 1 исследование, 56 участников; доказательства очень низкой определённости), или продолжительность госпитализации (РС −5,33; 95% ДИ от −14,82 до 4,16; I² неприменим; 1 исследование, 56 участников; доказательства очень низкой определённости). Ни в одном исследовании не оценивали комбинированный исход, включавший умеренное или тяжёлое нарушение нервно-психического развития, либо интенсификацию противогрибковой терапии.

Каспофунгин по сравнению с амфотерицином B: Мы крайне не уверены в том, как каспофунгин влияет на смертность от любой причины до выписки из стационара (ОР 0,43; 95% ДИ от 0,13 до 1,48; I² = 0%; 2 исследования, 82 участника; доказательства очень низкой определённости) или нежелательные реакции, связанные с противогрибковым препаратом и приведшие к прекращению терапии (ОР 0,10; 95% ДИ от 0,01 до 1,71; I² неприменим; 2 исследования, 81 участник; доказательства очень низкой определённости). Ни в одном исследовании не оценивали комбинированный исход, включавший умеренное или тяжёлое нарушение нервно-психического развития, интенсификацию противогрибковой терапии или продолжительность госпитализации.

Микафунгин по сравнению с флуконазолом: Мы крайне не уверены в том, как микафунгин влияет на смертность от любой причины до выписки из стационара (ОР 0,67; 95% ДИ от 0,13 до 3,53; I² неприменим; 1 исследование, 36 участников; доказательства очень низкой определённости) или нежелательные реакции, связанные с противогрибковым препаратом и приведшие к прекращению терапии (ОР не поддаётся оценке; 1 исследование, 36 участников; доказательства очень низкой определённости). Ни в одном исследовании не оценивали умеренное или тяжёлое нарушение нервно-психического развития, интенсификацию противогрибковой терапии или продолжительность госпитализации.

Выводы авторов: Доказательства крайне неопределённы в отношении влияния флуконазола или микафунгина по сравнению с амфотерицином B на смертность до выписки из стационара, нежелательные реакции, связанные с противогрибковым препаратом и приводящие к прекращению терапии, или продолжительность госпитализации. Доказательства крайне неопределённы в отношении влияния каспофунгина по сравнению с амфотерицином B на смертность до выписки из стационара или нежелательные реакции, связанные с противогрибковым препаратом и приводящие к прекращению терапии. Доказательства крайне неопределённы в отношении влияния микафунгина по сравнению с флуконазолом на смертность до выписки из стационара или нежелательные реакции, связанные с противогрибковым препаратом и приводящие к прекращению терапии. Необходимы крупные рандомизированные контролируемые исследования с низким риском систематической ошибки для сравнения противогрибковых препаратов, лекарственных форм и комбинаций при лечении новорождённых с инвазивной грибковой инфекцией. В будущих рандомизированных контролируемых исследованиях участников следует стратифицировать по сроку гестации, а также оценивать устойчивость к противогрибковым препаратам и отдалённые нарушения нервно-психического развития.

Финансирование: Этот Кокрейновский обзор не имел целевого финансирования.

Регистрация: Протокол (2002): DOI: 10.1002/14651858.CD003953. Исходный обзор (2004): DOI: 10.1002/14651858.CD003953.pub2. Обновление обзора (2012): DOI: 10.1002/14651858.CD003953.pub3.