Выраженная противоопухолевая эффективность CAR-T-клеток против GD2 при диффузных срединных глиомах с мутацией H3-K27M

Диффузная внутренняя глиома моста (DIPG) и другие диффузные срединные глиомы (DMG) с мутацией гистона H3 K27M (H3-K27M) — агрессивные и неизменно летальные опухоли головного мозга у детей. Т-клетки, экспрессирующие химерный антигенный рецептор (CAR-T-клетки), продемонстрировали выраженную клиническую активность при B-клеточных злокачественных новообразованиях, а недавние результаты указывают на их эффективность при опухолях центральной нервной системы. Мы показали, что полученные от пациентов культуры глиом с мутацией H3-K27M характеризуются равномерно высокой экспрессией дисиалоганглиозида GD2. CAR-T-клетки против GD2 с костимулирующим доменом 4-1BBz обеспечивали выраженную антиген-зависимую продукцию цитокинов и уничтожение клеток DMG in vitro. В пяти независимых ортотопических ксенотрансплантационных моделях DMG с мутацией H3-K27M, полученных от пациентов, системное введение CAR-T-клеток, направленных против GD2, устраняло опухоли, за исключением небольшого количества сохранившихся GD2-положительных клеток глиомы. К настоящему времени CAR-T-клетки против GD2 хорошо переносились в клинических исследованиях. Хотя введение CAR-T-клеток против GD2 в целом хорошо переносилось большинством мышей с ортотопическими ксенотрансплантатами, в острой фазе противоопухолевой активности перитуморальное нейровоспаление приводило к развитию гидроцефалии, которая была летальной для части животных. С учётом уязвимого нейроанатомического расположения срединных глиом при применении этого подхода у человека потребуются тщательное наблюдение и интенсивная нейрореанимационная помощь. При осторожном мультидисциплинарном подходе терапия CAR-T-клетками против GD2 при диффузных глиомах с мутацией H3-K27M, расположенных в мосту, таламусе и спинном мозге, может коренным образом изменить лечение этих летальных детских опухолей.