Частота, клинические проявления, факторы риска и исходы аутоиммунного энцефалита после энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса: проспективное наблюдательное исследование и ретроспективный анализ

Введение: Энцефалит, вызванный вирусом простого герпеса, может провоцировать аутоиммунный энцефалит, приводящий к ухудшению неврологического состояния. Цель исследования — оценить частоту этого осложнения, его клинические проявления, факторы риска и исходы.

Методы: Проведены проспективное наблюдательное исследование и ретроспективный анализ. В проспективную часть включали пациентов с энцефалитом, вызванным вирусом простого герпеса, диагноз которым поставили неврологи, педиатры или специалисты по инфекционным заболеваниям в 19 испанских медицинских центрах второго и третьего уровней (когорта A). Амбулаторное наблюдение проводили через 2, 6 и 12 месяцев от начала энцефалита. Ретроспективно изучили другую группу пациентов, у которых после энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса, развился аутоиммунный энцефалит (когорта B). Демографические и клинические характеристики пациентов с аутоиммунным энцефалитом сравнивали с характеристиками пациентов без него; у пациентов с аутоиммунным энцефалитом эти характеристики сопоставляли по возрасту (≤4 лет и >4 лет). Для оценки факторов риска аутоиммунного энцефалита после энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса, также применяли многофакторные модели бинарной логистической регрессии.

Результаты: С 1 января 2014 года по 31 октября 2017 года в когорту A включили 54 пациента с энцефалитом, вызванным вирусом простого герпеса; в анализ вошёл 51 пациент (медиана возраста — 50 лет; межквартильный размах — 5–68). На момент начала энцефалита ни у одного из 51 пациента не было антител к нейрональным антигенам. В ходе наблюдения у 14 (27%) пациентов развился аутоиммунный энцефалит; у всех 14 (100%) при появлении симптомов или до их возникновения выявили антитела к нейрональным антигенам: у девяти (64%) — антитела к NMDA-рецептору (NMDAR), у пяти (36%) — другие антитела. У остальных 37 пациентов аутоиммунный энцефалит не развился, хотя у 11 (30%) обнаружили антитела: у трёх — к NMDAR, у восьми — к антигенам неизвестной природы (p<0,001). Выявление антител в течение 3 недель после энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса, было фактором риска аутоиммунного энцефалита (отношение шансов — 11,5; 95% ДИ 2,7–48,8; p<0,001).

С 7 октября 2011 года по 31 октября 2017 года в когорту B вошли 48 пациентов с впервые возникшими или усилившимися неврологическими симптомами, не связанными с реактивацией вируса простого герпеса (медиана возраста — 8,8 года; межквартильный размах — 1,1–44,2; 27 пациентов мужского пола). У 44 (92%) пациентов диагноз аутоиммунного энцефалита подтвердили выявлением антител: у 34 обнаружили антитела к NMDAR, у десяти — другие антитела. В обеих когортах среди 58 пациентов с подтверждённым антителами аутоиммунным энцефалитом у пациентов старше 4 лет частым проявлением был психоз (18 из 31; 58%; у детей младшего возраста этот показатель оценить не удалось). По сравнению с пациентами старше 4 лет у детей в возрасте ≤4 лет (n=27) промежуток между началом энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса, и началом аутоиммунного энцефалита был короче (медиана 26 дней; межквартильный размах — 24–32 против 43 дней; 25–54; p=0,0073), чаще отмечались хореоатетоз (27 из 27; 100% против 0 из 31; p<0,001), угнетение сознания (26 из 27; 96% против 7 из 31; 23%; p<0,001) и антитела к NMDAR (24 из 27; 89% против 19 из 31; 61%; p=0,033). Через год исходы у детей младшего возраста были хуже: медиана по модифицированной шкале Рэнкина составила 4 (межквартильный размах — 4–4) против 2 (2–3; p<0,0010); эпилептические приступы отмечались у 12 из 19 (63%) против 3 из 23 (13%; p=0,001).

Выводы: Результаты проспективного исследования показывают, что аутоиммунный энцефалит развивается у 27% пациентов с энцефалитом, вызванным вирусом простого герпеса. Он связан с появлением антител к нейрональным антигенам и обычно возникает в течение 2 месяцев после лечения герпетического энцефалита; клинические проявления зависят от возраста, а у детей младшего возраста неврологические исходы хуже. Важна своевременная диагностика, поскольку пациенты, преимущественно старше 4 лет, могут отвечать на иммунотерапию.

Финансирование: Фонд Mutua Madrileña, Фонд Университета Лозанны и Университетского госпитального центра кантона Во, Институт Карлоса III, CIBERER, Национальные институты здравоохранения США, Правительство Каталонии, Фонд CELLEX.