Сенолитики уменьшают количество стареющих клеток у человека: предварительный отчет клинического исследования даксотиниба в сочетании с кверцетином у пациентов с диабетической болезнью почек

Введение: Стареющие клетки, которые могут выделять факторы, вызывающие воспаление и нарушение функции, — секреторный фенотип, ассоциированный со старением, — накапливаются с возрастом и в очагах патогенеза многих хронических заболеваний. Сенолитики, включая комбинацию даксотиниба и кверцетина (Д + К), избирательно удаляют стареющие клетки, временно подавляя механизмы выживания, защищающие их от собственной апоптотической среды. В первом клиническом исследовании сенолитиков Д + К улучшала физическую функцию у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом (ИЛФ), фатальным заболеванием, ассоциированным со старением, однако до настоящего времени ни в одном рецензируемом исследовании не было прямо показано, что сенолитики уменьшают количество стареющих клеток у человека.

Методы: В открытом пилотном исследовании фазы 1 мы назначали внутрь Д 100 мг и К 1000 мг в течение 3 дней пациентам с диабетической болезнью почек (n = 9; возраст 68,7 ± 3,1 года; 2 женщины; индекс массы тела 33,9 ± 2,3 кг/м2; скорость клубочковой фильтрации 27,0 ± 2,1 мл/мин/1,73 м2). До лечения и через 11 дней после его завершения получали биоптаты жировой ткани и кожи, а также кровь. Оценивали маркеры стареющих клеток и макрофагов/клеток Лангерганса, а также циркулирующие факторы секреторного фенотипа, ассоциированного со старением.

Результаты: Д + К в течение 11 дней уменьшала число стареющих клеток в жировой ткани: снижалось количество клеток, экспрессирующих p16 и p21, клеток с активностью β-галактозидазы, ассоциированной со старением, а также адипоцитарных предшественников с ограниченным репликативным потенциалом. Уменьшались макрофаги жировой ткани, которые привлекаются, закрепляются и активируются стареющими клетками, а также короноподобные структуры. В эпидермисе кожи снижалось число клеток p16 и p21, как и уровни циркулирующих факторов секреторного фенотипа, ассоциированного со старением, включая ИЛ-1α, ИЛ-6 и ММП-9 и ММП-12.

Выводы: Лечение сенолитиками по схеме «удар и уход», для Д + К — с периодом полувыведения элиминации менее 11 ч, значимо уменьшает нагрузку стареющих клеток у человека. Источник финансирования: NIH и фонды. Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT02848131. Старение, саркопения и функциональная активность мезенхимальных стволовых клеток при хронической болезни почек: эффект сенолитических препаратов.