Наследственная оптическая нейропатия Лебера как перспективное заболевание для разработки генной терапии

Наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON) — относительно распространённая быстро прогрессирующая наследственная оптическая нейропатия, при которой в поражённых глазах развивается атрофия зрительного нерва вследствие утраты ганглиозных клеток сетчатки (ГКС). Это митохондриальное заболевание, наследуемое по материнской линии или возникающее спорадически; преимущественно оно обусловлено мутациями в генах, кодирующих компоненты комплекса I дыхательной цепи митохондрий (RC1). Дефицит RC1 в митохондриях нарушает выработку АТФ и контроль окислительного стресса в ГКС. Наиболее распространённые мутации, вызывающие LHON, — точечные замены 11778G>A, 3460G>A и 14484T>C в генах MT-ND4, MT-ND1 и MT-ND6 соответственно. Необычно высокое содержание митохондрий в ГКС делает эти клетки особенно чувствительными к указанным мутациям. Пациентам с LHON могут назначать убихинон — компонент комплекса III дыхательной цепи (RC3) — или идебенон, аналог убихинона с более высокой биодоступностью, действующий на последующих этапах после RC1. Проблему доставки генной терапии к внутренней мембране митохондрий при LHON и других митохондриальных заболеваниях можно решить с помощью специфической митохондриально-направляющей последовательности (MTS), обеспечивающей аллотопическую экспрессию транскрипта ND4, синтезируемого в ядре. Поскольку пенетрантность LHON среди носителей перечисленных мутаций неполная, выявление факторов окружающей среды, например интенсивного курения, взаимодействующих с генетическими особенностями и влияющих на фенотипическое проявление LHON, может способствовать профилактике или отсрочке развития заболевания. LHON стала моделью для изучения митохондриальных и нейродегенеративных заболеваний благодаря чётко установленной генетической причине, раннему началу и быстрому прогрессированию. Поэтому исследования LHON и достижения в области генетического лечения могут способствовать изучению других заболеваний.