Ядерный рецептор 4A2 (NR4A2) — потенциальная лекарственная мишень при глиобластомах

Введение: Сиротский ядерный рецептор 4A2 (NR4A2) подробно изучен в различных отделах мозга и необходим для функционирования дофаминергических нейронов. Лиганд NR4A2 — 1,1-бис(3-индолил)-1-(п-хлорфенил)метан (DIM-C-pPhCl) — подавляет маркеры нейровоспаления и дегенерации на моделях у мышей. В настоящем исследовании изучали экспрессию и функции NR4A2 при глиобластоме (GBM).

Методы: В качестве моделей использовали стандартные клеточные линии и клеточные линии, полученные от пациентов. Экспрессию NR4A2 определяли методом вестерн-блоттинга, а его функции — с помощью подавления экспрессии гена NR4A2 антисмысловыми олигонуклеотидами. Оценивали влияние подавления экспрессии NR4A2 и DIM-C-pPhCl на рост клеток, индукцию апоптоза (окрашивание аннексином V), миграцию и инвазию (камера Бойдена и тест инвазии сфероидов), а также на трансактивацию регулируемых NR4A2 генов-репортеров. Рост опухоли изучали у бестимусных мышей с ксенотрансплантатами клеток U87-MG.

Результаты: Подавление экспрессии NR4A2 и DIM-C-pPhCl ингибировали рост клеток GBM и опухолей, индуцировали апоптоз, а также подавляли миграцию и инвазию клеток GBM. DIM-C-pPhCl и родственные ему аналоги также ингибировали трансактивацию генов, регулируемых NR4A2 (активность люциферазы), что подтверждает антагонистическое действие DIM-C-pPhCl на NR4A2 и блокирование опосредованных NR4A2 проонкогенных реакций при GBM.

Выводы: Впервые показано, что NR4A2 обладает проонкогенными свойствами при GBM и поэтому может служить потенциальной лекарственной мишенью у пациентов с опухолями, экспрессирующими этот рецептор. Кроме того, созданные на основе бисиндольных соединений антагонисты NR4A2 представляют собой новый класс противоопухолевых препаратов, который в будущем может найти клиническое применение для лечения GBM.