Влияние беременности на фармакокинетику метформина

Основной целью исследования было полное описание фармакокинетики метформина у беременных женщин с гестационным сахарным диабетом по сравнению с небеременными контрольными участницами. Стационарную пероральную фармакокинетику метформина у беременных женщин с гестационным сахарным диабетом, получавших либо монотерапию метформином (= 24), либо его комбинацию с глибуридом (= 30), а также у небеременных женщин с сахарным диабетом 2 типа (= 24), оценивали с использованием некомпартментных методов. У 38 женщин при родоразрешении были взяты образцы крови матери и пуповинной крови. При дозах 500 и 1000 мг во время беременности значимо увеличивались биодоступность метформина, бета-фаза объема распределения (V), клиренс и почечный клиренс. Кроме того, у женщин, получавших метформин в дозе 500 мг, во время беременности отмечались значимо более высокий кажущийся пероральный клиренс метформина (CL/F) (27%), клиренс почечной секреции с учетом массы тела (64%) и кажущийся пероральный объем распределения в бета-фазе (V/F) (33%). Во время беременности значимо повышался клиренс креатинина. Увеличение дозы метформина с 500 до 1000 мг внутрь 2 раза в сутки во время беременности значимо повышало V/F на 28%, V/F с учетом массы тела на 32%, CL/F на 25% и CL/F с учетом массы тела на 28%. Среднее отношение концентраций метформина в артериальной и венозной пуповинной плазме составило 1,0 ± 0,1, отношение концентрации в венозной пуповинной крови к материнской — 1,4 ± 0,5, а отношение концентрации в артериальной пуповинной крови к материнской — 1,5 ± 0,5. Системная экспозиция после приема метформина в дозе 500 мг во время беременности была ниже, чем у небеременных женщин с сахарным диабетом 2 типа. Однако у пациенток, получавших метформин в дозе 1000 мг, изменения предполагаемой биодоступности во время беременности компенсировали изменения клиренса, что приводило к отсутствию значимого изменения CL/F при более высокой дозе. Значимость: гестационный сахарный диабет осложняет 5%-13% беременностей и часто лечится метформином. Во время беременности происходят физиологические изменения, которые изменяют распределение препарата в организме. Предварительные данные указывали, что беременность снижает концентрации метформина, что потенциально влияет на эффективность и безопасность. Настоящее исследование окончательно описывает влияние беременности на фармакокинетику метформина и расширяет представления о механизмах фармакокинетических изменений в диапазоне доз. Здесь мы сообщаем о нелинейности фармакокинетики метформина и об увеличении биодоступности, клиренса, почечного клиренса и объема распределения во время беременности.