Парацетамол (ацетаминофен) при открытом артериальном протоке у недоношенных детей и детей с низкой массой тела при рождении

Введение: У недоношенных детей артериальный проток часто не закрывается, и для его закрытия требуется медикаментозное или хирургическое лечение. Открытый артериальный проток (ОАП) можно закрыть хирургически или с помощью одного из двух ингибиторов простагландинов — индометацина или ибупрофена. Данные отдельных клинических наблюдений позволяют предположить, что альтернативой для закрытия ОАП может быть парацетамол. Также сообщалось о связи между воздействием парацетамола до рождения или после него и последующим развитием аутизма или расстройства аутистического спектра.

Цель: Оценить эффективность и безопасность внутривенного или перорального парацетамола по сравнению с плацебо или отсутствием лечения, внутривенным индометацином, внутривенным или пероральным ибупрофеном либо другими ингибиторами циклооксигеназы при лечении ОАП, диагностированного с помощью эхокардиографии, у недоношенных детей и детей с низкой массой тела при рождении.

Методы поиска: Для поиска использовали стандартную стратегию Cochrane Neonatal: искали в Кокрейновском центральном регистре контролируемых исследований (CENTRAL, 2017, выпуск 10), MEDLINE через PubMed (с 1966 года по 6 ноября 2017 года), Embase (с 1980 года по 6 ноября 2017 года) и CINAHL (с 1982 года по 6 ноября 2017 года). Рандомизированные и квазирандомизированные исследования искали также в базах клинических исследований, материалах научных конференций и списках литературы найденных публикаций.

Критерии отбора: Включали рандомизированные контролируемые исследования, в которых парацетамол сравнивали с отсутствием лечения, плацебо или другими препаратами для закрытия ОАП независимо от дозы, продолжительности и способа введения. Участниками были недоношенные дети с постменструальным возрастом не более 34 недель. Оба автора обзора оценили результаты поиска, а окончательный отбор потенциально подходящих публикаций провели совместно. В обзор включили исследования профилактического и лечебного применения парацетамола.

Сбор и анализ данных: Сбор и анализ данных проводили в соответствии с методами Кокрейновской неонатальной группы обзоров. При наличии данных качество доказательств для следующих исходов оценивали по системе GRADE: отсутствие закрытия протока после первого курса лечения; нарушения нейроразвития; смертность от любой причины во время первичной госпитализации; желудочно-кишечное кровотечение или положительный тест кала на скрытую кровь; концентрация креатинина в сыворотке после лечения (мкмоль/л).

Результаты: В обзор включили восемь исследований с участием 916 детей. В одном исследовании парацетамол сравнивали одновременно с ибупрофеном и индометацином. В пяти исследованиях, включавших 559 детей, парацетамол сравнивали с ибупрофеном для лечения ОАП. Частота незакрытия протока после первого курса лечения значимо не различалась между группами (суммарное ОР 0,95; 95% ДИ 0,75–1,21; суммарная разность рисков −0,02; 95% ДИ от −0,09 до 0,09); I² = 0% для ОР и разности рисков; качество доказательств умеренное. В четырёх исследованиях (n = 537) оценивали желудочно-кишечные кровотечения: в группе парацетамола они встречались реже, чем в группе ибупрофена (суммарное ОР 0,28; 95% ДИ 0,12–0,69; суммарная разность рисков −0,06; 95% ДИ от −0,09 до −0,02); I² = 0% для ОР и разности рисков; число пациентов, которых необходимо лечить для предотвращения одного неблагоприятного исхода, — 17 (95% ДИ 11–50); качество доказательств умеренное. В четырёх исследованиях концентрация креатинина в сыворотке была ниже при применении парацетамола, чем ибупрофена; в двух исследованиях (n = 290) после лечения также была ниже концентрация билирубина. Число тромбоцитов и суточный диурез в группе парацетамола были выше, чем в группе ибупрофена. В одном исследовании оценивали отдалённые исходы в возрасте 18–24 месяцев после лечения парацетамолом или ибупрофеном. Значимых различий в неврологических исходах не выявлено (n = 61); качество доказательств низкое. В двух исследованиях с участием 80 детей профилактическое применение парацетамола при ОАП сравнивали с плацебо или отсутствием лечения. Через 4–5 дней лечения незакрытие протока наблюдалось реже при применении парацетамола: различие было погранично значимым для суммарного ОР 0,49 (95% ДИ 0,24–1,00; p = 0,05), но значимым для суммарной разности рисков −0,21 (95% ДИ от −0,41 до −0,02); I² = 0% для ОР и разности рисков; число пациентов, которых необходимо лечить для предотвращения одного неблагоприятного исхода, — 5 (95% ДИ 2–50); качество доказательств низкое. В двух исследованиях (n = 277) парацетамол сравнивали с индометацином. Частота незакрытия ОАП значимо не различалась (суммарное ОР 0,96; 95% ДИ 0,55–1,65; I² = 11%; суммарная разность рисков −0,01; 95% ДИ от −0,09 до 0,08; I² = 17%); качество доказательств низкое. В группе парацетамола концентрация креатинина в сыворотке была значимо ниже, а число тромбоцитов и суточный диурез — значимо выше, чем в группе индометацина.

Выводы: Доказательства умеренного качества по системе GRADE свидетельствуют, что парацетамол по эффективности не уступает ибупрофену; доказательства низкого качества указывают, что парацетамол эффективнее плацебо или отсутствия лечения и сопоставим по эффективности с индометацином при закрытии ОАП. Различий в нейроразвитии детей, получавших парацетамол или ибупрофен, не выявлено, однако доказательства низкого качества основаны лишь на одном исследовании. С учётом опасений по поводу нейроразвития после воздействия парацетамола до рождения и после него в исследованиях его применения у новорождённых необходимо предусмотреть наблюдение как минимум до возраста 18–24 месяцев. Зарегистрировано не менее 19 продолжающихся исследований. До получения их результатов данных недостаточно, чтобы рекомендовать возможное рутинное применение парацетамола у новорождённых.