Эпигенетика окружающей среды и пластичность генома: акцент на 5-гидроксиметилцитозине

Убедительные данные, накопленные за последние десятилетия, свидетельствуют о ключевой роли эпигенетических модификаций в регуляции генома млекопитающих и его пластичности. Метилирование и деметилирование ДНК — один из важнейших механизмов программирования и перепрограммирования генома. В процессе онтогенеза метилом ДНК претерпевает как запрограммированные изменения, так и изменения, вызванные воздействием факторов окружающей среды и эндогенных факторов. Первые обеспечивают точную активацию программ развития, тогда как вторые обусловливают эпигенетические ответы на факторы, прямо или косвенно влияющие на эпигенетические биохимические процессы, что приводит к изменениям регуляции генома и опосредует ответ организма на преобразования окружающей среды. Неблагоприятное воздействие факторов окружающей среды может вызывать патологические изменения метилирования ДНК, приводящие к нарушению функционирования генома и в конечном счёте к развитию различных заболеваний. В последние годы получены данные о том, что помимо 5-метилцитозина цикл метилирования и деметилирования ДНК включает ещё три окисленных производных цитозина: 5-гидроксиметилцитозин (5hmC), 5-формилцитозин и 5-карбоксилцитозин. 5hmC представляет собой преимущественно стабильную форму, которая служит как промежуточным продуктом активного деметилирования ДНК, так и важным маркером эпигенетической регуляции генов. Это позволяет рассматривать 5hmC как потенциальный фактор эпигенетически опосредованных ответов на воздействие окружающей среды. В настоящем обзоре обобщены последние данные о неблагоприятных изменениях профилей 5hmC в геномах млекопитающих под воздействием факторов окружающей среды. Рассмотрены такие виды воздействия, как снотворные препараты и лекарственные средства (фенобарбитал, диэтилстильбэстрол, кокаин, метамфетамин, этанол, диметилсульфоксид), а также антропогенные загрязнители (тяжёлые металлы, взвешенные частицы в воздухе, бисфенол А, гидрохинон и метаболиты пентахлорфенола). Особое внимание уделено молекулярным механизмам изменений профилей гидроксиметилирования ДНК, вызванных воздействием окружающей среды, и их влиянию на нарушение функционирования генома. Сделан вывод о том, что гидроксиметилирование ДНК является чувствительным биосенсором многих вредных факторов окружающей среды, каждый из которых специфически воздействует на 5hmC в определённых органах, типах клеток и последовательностях ДНК и вызывает его изменения посредством определённого метаболического пути. Связанные с этим изменения транскрипции свидетельствуют о том, что обусловленные воздействием окружающей среды изменения 5hmC участвуют в эпигенетически опосредованной пластичности генома. Накопленные в этом обзоре данные в сочетании с результатами дальнейших исследований могут создать прочную основу для разработки новых подходов к эпигенетической терапии и химиопрофилактике эпигенетической токсичности, вызванной воздействием окружающей среды и связанной с изменениями профилей 5hmC.