Комплекс CLN6–CLN8 обеспечивает захват лизосомных ферментов в ЭПР и их перенос в аппарат Гольджи

Лизосомные ферменты синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР) и переносятся в аппарат Гольджи при взаимодействии с белком CLN8, связанным с болезнью Баттена (нейрональным цероидным липофусцинозом 8-го типа). Мы изучили связь этого пути с CLN6 — белком, ассоциированным с ЭПР, функция которого неизвестна и дефект которого вызывает другую форму болезни Баттена. Исследования взаимодействия белков и их транспорта показали, что CLN6 — необходимый компонент комплекса CLN6–CLN8, названного EGRESS (перенос ферментов лизосомной системы из ЭПР в аппарат Гольджи). Этот комплекс захватывает лизосомные ферменты в ЭПР и способствует их переносу в аппарат Гольджи. Эксперименты с мутагенезом показали, что вторая петля CLN6, обращённая в просвет ЭПР, необходима для взаимодействия CLN6 с ферментами, но не с CLN8. Исследования in vitro и in vivo показали, что дефицит CLN6 нарушает экспорт лизосомных ферментов из ЭПР и снижает их уровень в лизосомах. У мышей с дефицитом одновременно CLN6 и CLN8 патология была не тяжелее, чем при дефиците каждого из этих белков по отдельности, что указывает на функционирование комплекса EGRESS как единого целого. Полученные результаты указывают на ключевую роль CLN6 и комплекса EGRESS в биогенезе лизосом и помогают понять молекулярные причины болезни Баттена, связанной с дефектами CLN6.