Дерматологические токсические эффекты ингибиторов тирозинкиназы Брутона

Разработка ингибиторов тирозинкиназы Брутона (BTK) стала значительным прорывом в лечении хронического лимфолейкоза и других злокачественных новообразований B-клеток. Ибрутиниб, ингибитор первого поколения, необратимо связывается с BTK — нерецепторной тирозинкиназой семейства TEC (транзиторная эритробластопения детского возраста), которая играет ключевую роль в передаче сигнала от B-клеточного рецептора. Кроме того, ибрутиниб ингибирует ряд других киназ вне основной мишени, в том числе рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), SRC и другие киназы семейства TEC (индуцируемую интерлейкином 2 Т-клеточную киназу [ITK], Tec, BMX). Дерматологические токсические эффекты относятся к наиболее частым нежелательным явлениям ибрутиниба, однако в большинстве случаев имеют лёгкую или умеренную выраженность и легко поддаются коррекции. Чаще всего они возникают в первый год лечения, а затем их частота снижается. Предполагается, что дерматологические нежелательные явления, связанные с ибрутинибом, обусловлены его прямым связыванием как с BTK, так и с другими киназами вне основной мишени. Наиболее характерные кожные нежелательные явления — кровоподтёки, экхимозы и петехии. Нередки также изменения ногтей и волос, кожные инфекции (оппортунистические инфекции, включая реактивацию вирусов простого герпеса и опоясывающего герпеса, а также суперинфекцию золотистым стафилококком), фолликулит и другие высыпания. Возможны также панникулит, афтоподобные язвы при стоматите, нейтрофильный дерматоз, периферические отёки и трещины кожи. Ингибиторы BTK следующего поколения — акалабрутиниб и занубрутиниб — разработаны для более избирательного ингибирования BTK и уменьшения воздействия на другие киназы (Tec, ITK, EGFR и киназы семейства SRC). Недавно эти препараты были одобрены FDA для лечения рецидивирующей или рефрактерной лимфомы из клеток мантийной зоны. Хотя ожидается, что общая частота токсических эффектов этих препаратов будет ниже, акалабрутиниб и занубрутиниб вызывают различные дерматологические нежелательные явления, сходные с описанными при применении ибрутиниба: кровоподтёки и экхимозы, панникулит, инфекции, вызванные вирусами герпеса человека, целлюлит и кожную сыпь. В частности, кожные кровотечения возникают более чем у 30% пациентов, получающих любой из этих препаратов. Однако имеющиеся данные о дерматологических нежелательных явлениях пока ограничены и требуют проспективного подтверждения. В этом обзорном исследовании анализируется широкий спектр дерматологических токсических эффектов ингибиторов BTK первого и второго поколений. Кроме того, предлагаются рекомендации по лечению и сводный алгоритм ведения пациентов.